Образ жизни отца влияет на эпигенетику эмбриона

Сегодня известно, что наследование у млекопитающих не ограничивается передачей ДНК. Наряду с генетической информацией сперматозоиды доставляют в яйцеклетку «эпигенетический груз» — малые РНК, модификации хроматина, метаболиты. Эти факторы чувствительны к внешним условиям и могут затрагивать активность генома на самых ранних стадиях развития. Возрастает число данных о том, что неблагоприятные воздействия на организм отца до зачатия — изменения диеты, дисбаланс микробиоты или воздействие лекарств — повышают риск болезней у потомства. Но остается неясным, как именно эти сигналы передаются эмбрионам и насколько сильно зависят от возраста и генетического фона отцов.

Группа исследователей из Италии и Германии провела масштабное исследование, чтобы систематически оценить ранние эмбриональные эффекты эпигенетического наследования. В качестве модели они использовали мышей двух генетических линий (FVB и C57BL/6). Самцов содержали в трех разных условиях: стандартное питание, корм с добавлением антибиотиков, чтобы вызвать дисбиоз кишечника, или диета с низким содержанием белка и большим количеством сахара (LPHS). После 6–7 недель воздействия этих условий сперму отцов использовали для in vitro оплодотворения. Такой подход позволил исключить влияние самок, которые не контактировали с самцами и содержались в одинаковых условиях.

Авторы выявили некоторые физиологические изменения: у самцов с дисбиозом увеличивался слепой отросток кишечника, а после LPHS-диеты он уменьшался. Однако качество сперматозоидов и эффективность оплодотворения оставались прежними. Эмбрионы морфологически выглядели одинаково, но у потомства LPHS-самцов отмечался уменьшенный размер бластоцист.

Затем авторы провели высокочувствительное транскриптомное профилирование Smart-seq2 на уровне отдельных эмбрионов. Выяснилось, что дисбиоз у отцов приводил к нарушениям экспрессии ключевых регуляторов клеточных линий в клетках бластоцист (например, Gata4, Tbx20, Dkk1). Эти гены участвуют в формировании эндодермы и эпибласта, что указывает на потенциальные сдвиги в формировании эмбриональных и внеэмбриональных тканей. Также авторы обнаружили в этой группе специфические сдвиги в экспрессии ретротранспозонов — подвижных элементов генома, чувствительных к эпигенетическому контролю. LPHS-диета была ассоциирована с меньшими по размеру эмбрионами, а транскриптомные данные указали на подавление рибосомных генов и генов каскада MAPK, что согласуется с замедлением роста и возможными проблемами имплантации.

Сравнительный анализ подтвердил, что сигнатуры двух воздействий почти не пересекаются: каждый тип стресса у отцов формировал собственный набор изменений.

Влияние на эпигенетическое наследование оказывали также генетический фон и возраст самцов. В линии FVB эффекты прослеживались четко, тогда как у C57BL/6 сигнатуры были ослаблены и порой почти исчезали — авторы связывают это с более высоким шумом экспрессии. Оплодотворение сперматозоидами возрастных самцов (12–13 месяцев) приводило к более масштабным изменениям транскриптома бластоцист в обеих линиях, чем использование спермы более молодых самцов. Особенно страдали митохондриальные и нуклеосомные пути, а также процессы, связанные со сплайсингом и иммунным ответом.

Наконец, команда показала, что отцовские воздействия влияют не только на средние уровни экспрессии, но и на ее изменчивость между отдельными эмбрионами. У потомства самцов с дисбиозом обнаружены гипервариабельные гены, связанные с органогенезом и ответом на внешние стимулы. При LPHS-воздействии наиболее изменчивыми оказывались ретротранспозоны семейства MERVL и связанные с ними ранние эмбриональные гены. Это указывает в том числе на вероятностный характер такого наследования.

Таким образом, влияние факторов жизни отца — микробиоты, питания или возраста — оставляет молекулярные сигнатуры в эмбриогенезе уже на стадии бластоцисты. Эти сигнатуры проявляются в экспрессии генов и ретротранспозонов и затрагивают развитие клеточных линий эмбриона. Исследование формирует основу для понимания того, как среда и возраст отца могут влиять на здоровье потомства через ранние эпигенетические механизмы, однако авторы подчеркивают, что из-за вероятностного характера эффектов необходимы дальнейшие исследования.

Один и тот же генетический вариант, полученный от отца или от матери, может давать противоположные эффекты