Охарактеризованы молекулярные особенности синхронного множественного первичного колоректального рака

Синхронный множественный первичный колоректальный рак (sMPCC) — редкий подтип колоректального рака (CRC), характеризующийся одновременным возникновением двух или более независимых первичных опухолей. sMPCC составляет от 1% до 8% всех случаев CRC в зависимости от региона, при этом частота возникновения sMPCC в Китае стабильно растет с начала XXI века. Китайские ученые провели молекулярное исследование пациентов с sMPCC и описали особенности подтипа в сравнении с одиночным первичным колоректальным раком (SPCRC).

В исследование вошли образцы от 13 276 пациентов с CRC, у 239 из которых диагностировали sMPCC. Исследование с применением NGS провели на образцах от 78 пациентов с sMPCC и 94 пациентов с SPCRC, остальные образцы были исследованы при помощи иммунохимического анализа.

Первым делом ученые проанализировали образцы sMPCC на стандартные молекулярные маркеры колоректального рака — нормальную (pMMR) или нарушенную (dMMR) репарацию ошибочно спаренных нуклеотидов и высокую (MMS) или низкую (MSI-H) стабильность микросателлитов. Данные характеристики представляют собой рутинные тесты для колоректального рака, так как влияют на эффективность различных методов лечения, включая иммунотерапию.

Большинство образцов sMPCC были охарактеризованы как pMMR (79,1%) и MMS (78,2%). При этом наблюдалась высокая корреляция между статусом MMR и стабильностью микросателлитов (dMMR/MSI-H и pMMR/MSS соответственно). Данные показатели не демонстрировали значимой корреляции с клиническими характеристиками, такими как пол, возраст, стадия заболевания и т.д.

Тем не менее среди пациентов с sMPCC было значительно больше новообразований, охарактеризованных как dMMR/MSI-H по сравнению с пациентами с SPCRC.

Ученые также описали гены, наиболее часто несущие мутации у пациентов с sMPCC и SPCRC, а также проанализировали десять сигнальных путей, которые могут оказывать влияние на выбор терапии. Ученые обнаружили, что сигнальный путь RTK-RAS, контролирующий рост клеток, их дифференцировку и выживание, нес наибольшее количество изменений во всех группах.

Далее авторы изучили количество патогенных вариантов зародышевой линии. Оказалось, что 25 из 78 (19,2%) пациентов с sMPCC несли патогенные или вероятно патогенные варианты. Сопоставимая встречаемость патогенных вариантов наблюдалась у пациентов с SPCRC. Ученые также выявили корреляцию семейной истории раковых заболеваний с наличием патогенных вариантов.

Исследователи изучили общую мутационную нагрузку (TMB) опухолей. Среди пациентов с sMPCC MSI-H группа показала значительно большие медианные значения TMB по сравнению с MSS пациентами (55,6 против 4,2 мутаций на мегабазу соответственно). При установке границы высокой TMB (TMB-H) в десять мутаций на мегабазу, все опухоли с TMB-H были охарактеризованы как MSI-H. Ученые не обнаружили значимых различий в TMB между группами sMPCC и SPCRC.

Наконец, авторы оценили различия в уровне выживаемости между различными вариантами sMPCC. У пациентов с pMMR наблюдались более высокие медианные значения общей выживаемости и выживаемости без прогрессии, чем у пациентов с dMMR (103,7 против 95,7 месяцев и 103,3 против 95,2 месяцев соответственно). Данные различия не являются статистически значимыми, однако ученые обращают внимание на очевидное наличие тренда. Похожий тренд наблюдался и для MSI статуса, где MSS группа показывала меньшие медианные значения выживаемости по сравнению с MSI-H группой.

Таким образом, ученые впервые представили молекулярную характеристику sMPCC рака на сравнительно большой выборке пациентов. Авторы отмечают, что полученные результаты указывают на необходимость тестирования MMR/MSI статуса для каждого отдельного новообразования у пациентов, у которых диагностировали sMPCC.

Нарушения циркадных часов могут способствовать развитию колоректального рака