Особый тип гепатоцитов у людей с хроническими заболеваниями печени — биомаркер высокого риска рака

Рак печени — одно из самых опасных и трудно диагностируемых онкозаболеваний, а выживаемость пациентов существенно зависит от стадии, на которой обнаружена болезнь. Австралийские исследователи вместе с коллегами из Великобритании и США предложили новый подход к диагностике на основе транскриптомики единичных клеток. Статья опубликована в Cell Genomics.

Исследование проводилось на мышах и людях с хроническими заболеваниями печени. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), наиболее распространенный гистологический тип рака печени, развивается вторично по отношению к таким заболеваниям, как вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени; однако только у малой доли пациентов хроническое заболевание переходит в рак.

Ученые обнаружили новый биомаркер — особый тип гепатоцитов, который назвали daHep (disease-associated hepatocyte). Наличие таких гепатоцитов указывает на возможность развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Для анализа транскриптома клеток предраковой печени мышей и выявления генетических сигнатур с потенциальной прогностической ценностью ученые использовали метод одноядерного РНК-секвенирования (snRNA-seq; 10х Chromium). Они определили разные подгруппы гепатоцитов и иммунных клеток. Сигнатура, которую назвали daHep, имела признаки, сходные с клетками гепатоцеллюлярной карциномы; например, эта группа клеток была обогащена протоонкогенными транскрипционными факторами, активность генов идентичности гепатоцитов была снижена. Авторы предположили, что это промежуточный, предраковый фенотип гепатоцитов.

Результаты микродиссекции печени модельных мышей и последующего секвенирования генома с низким покрытием (LP-WGS), показали, что большая часть генетических изменений, происходящих во время заболевания печени, накапливается именно в daHep. Аналогичные изменения были зафиксированы и у людей с хроническими заболеваниями печени.

Кроме того, при помощи инференциального анализа числа копий (inferCNV) авторы сравнили CNV и хромосомные аномалии в обычных и дегенерированных гепатоцитах. 

Анализ CIBERSORTx использовался для оценки функционального состояния гепатоцитов на основе данных RNA-seq. Это позволило определить, насколько похожи дегенерированные гепатоциты на раковые клетки и выявить связанные с раком белки, синтезируемые этими клетками. Выяснилось, что количество daHeps увеличивается у людей до гепатоцеллюлярной трансформации, что опять-таки указывает на возможность предсказания будущего развития рака печени.

Открытие daHep как высокоинформативного биомаркера предоставляет возможность для выделения групп с низким и высоким рисками развития рака среди пациентов с заболеваниями печени и может стать основой для разработки персонализированного подхода к профилактике и раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы, отмечают авторы.

Комбинация аргининового голодания и сенолитиков уменьшает опухоль у мышей