Печень свиньи с отредактированным геномом можно временно подключить человеку

Операцию проводили в клинике Пенсильванского университета. Эксперимент начался 22 декабря, когда семья пожилого мужчины, перенесшего кровоизлияние в мозг, разрешила использовать его тело для исследования. Печень юкатанского минипига (возраст 13 месяцев, вес 70 кг) поместили в устройство компании OrganOx, которое обычно используется для поддержания жизнеспособности донорских человеческих органов до трансплантации, и подключили ее к кровеносной системе человеческого тела на 72 часов. Генноотредактированных животных — доноров печени получили в биотехнологической компании eGenesis (Кембридж, Массачусетс). Экстракорпоральная печень свиньи может помочь пациенту пережить острую печеночную недостаточность, вызванную инфекцией, отравлением, передозировкой или обезболивающих препаратов.

Компании eGenesis и OrganOx совместно разрабатывают технологию получения печени генноотредактированных свиней для экстракорпоральной поддержки, обозначенную EGEN-1784. В 2024 году они планируют подать заявку в Управление по контролю продуктов и лекарств США (FDA), чтобы начать первое клиническое исследование на людях.

Печень, использованная в этом исследовании, имела ту же генетику, что и почки, ранее пересаженные макакам-крабоедам. Результаты этой работы сотрудники eGenesis вместе с коллегами из других научных центров опубликовали в Nature в октябре 2023 года (см. воскресный обзор от PCR.NEWS, п. 3).

С помощью CRISPR-Cas в геномы свиней было внесено 69 изменений. Во-первых, нокаутированы гены трех ферментов, участвующих в синтезе основных иммуногенов, вызывающих отторжение, — гликанов галактозо-альфа-1,3-галактозы (также известен как альфа-гал), SDA и Neu5Gc. Во вторых, в геном свиньи вставили семь человеческих трансгенов, участвующих в регуляции нескольких путей, модулирующих отторжение: это компоненты системы комплемента, системы свертывания крови и врожденного иммунитета, а также гены, снижающие воспаление и апоптоз. В-третьих, нокаутировали все 59 копий эндогенного ретровируса свиней PERV — есть данные о том, что они могут инфицировать клетки человека in vitro, хотя инфицирования при ксенотрансплантации никто не наблюдал. Исследователи из eGenesis не отключали рецептор гормона роста, так как редактировались минипиги, а не «полноразмерные» свиньи, органы которых могут стать чересчур большими.

Несмотря на все модификации, реципиентам все еще требовалась иммуносупрессия. Тем не менее 9 из 15 обезьян прожили более 50 дней (рубеж, недостижимый для контролей без генной модификации свиного трансплантата), а пять из них — более одного года. Одна макака прожила 758 дней.

Ранее в Университете Мэриленда двум мужчинам с неизлечимой болезнью сердца трансплантировали сердца свиней от компании United Therapeutics. Оба пациента умерли в течение двух месяцев после трансплантации. Причины отказа сердца изучаются, но во втором случае точно имелись признаки иммунного отторжения.

Основная цель таких компаний, как eGenesis, United или Makana Therapeutics, — создать животных, способных стать донорами сердца, почки или легкого, которые могли бы функционировать в организме человека много лет. Майк Кертис, генеральный директор eGenesis и соавтор статьи в Nature, говорит, что компания также тестирует сердца свиней, которые трансплантируют обезьянам, но экстракорпоральная печень, позволяющая пациенту дождаться донорской человеческой печени, может стать коммерческим продуктом быстрее.

В отличие от сердца и почек, свиная печень, вероятно, никогда не будет трансплантирована человеку. В печени синтезируется много белков, углеводов и липидов, которые могут спровоцировать иммунную реакцию, и это едва ли возможно исправить генной модификацией. Но экстракорпоральное подключение, позволяющее выиграть время до трансплантации человеческого органа, выглядит реальным.