Первая CAR-Т-терапия на основе мРНК для миастении

Миастения — аутоиммунное заболевание, при котором нарушается работа нервно-мышечных синапсов, что ведет к слабости и быстрой утомляемости поперечнополосатых мышц.

Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) представляют из себя новое направление эффективной иммунотерапии. Ранее PCR.NEWS со специалистами из ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» проводили вебинар, посвященный CAR-Т и NK-CAR-терапии. Прочитать пересказ и посмотреть запись вебинара можно здесь. Обычно последовательность рецептора интегрируется в геном Т-лимфоцита в виде ДНК. Американские ученые разработали CAR-Т-клетки на основе РНК для иммунотерапии тяжелой степени миастении и проверили ее эффективность и безопасность на небольшой когорте пациентов.

Сейчас CAR-Т-терапия аутоиммунных заболеваний одобрена только для пациентов с системной красной волчанкой и нейромиелитом зрительного нерва под строгим контролем врачей. Все дело в том, что стандартно перед инфузией CAR-Т-клеток пациенту вводят противоопухолевые препараты для запуска лимфодеплеции (снижения содержания лейкоцитов в крови) и создании подходящей среды для пролиферации CAR-Т-клеток. Однако при таком подходе фармакокинетику терапии невозможно предсказать, а лечение может приводит к тяжелым побочным эффектам, что недопустимо при хронических аутоиммунных заболеваниях. Хорошей альтернативой может быть введение мРНК в Т-клетки. Преимущество использования такого подхода заключается в том, что мРНК не реплицируется при делении клеток, так что концентрация полученных CAR-Т-клеток определяется только введенной дозой. Также перед введением нет необходимости в лимфодеплеции, так как пролиферация Т-клеток происходит только вне организма.

В исследовании приняли участие 14 человек (из них десять женщин). Были разработаны последовательности мРНК рецепторов против антигена созревания В-клеток (BCMA), который экспрессируется на поверхности зрелых плазматических клеток. У пациентов отобрали образцы крови с последующим выделением мононуклеарных клеток и введением мРНК в CD8+ Т-клетки. Продукт разработки ученых был назван Descartes-08.

В первой части испытания пациенты еженедельно получали дозу Descartes-08 с нарастающей концентрацией (3,5*10⁶, 17,5*10⁶ и 52,5*10⁶ CAR-Т-клеток на кг), чтобы определить максимальную переносимую дозу. В этой части участвовало трое пациентов. Одиннадцать пациентов участвовали во второй части, где тестировались разные схемы инфузий: дважды в неделю в течение трех недель (группа 1, три человека), раз в неделю в течение шести недель (группа 2, семь человек) и раз в месяц в течение шести месяцев (группа 3, один человек).

В результате не было обнаружено токсичности, связанной с высокой дозой, поэтому доза 52,5*10⁶ была признана авторами безопасной. У одного пациента из второй части испытания развилась крапивница через 24 часа после третьей инфузии, что, вероятно, было связано с терапией Descartes-08. Ни у кого из пациентов не было признаков иммуносупрессии. Самым частым нежелательным явлением во второй части были головные боли (6 из 14) и тошнота (5 из 14). Повышение температуры, возникшие через 4–6 часов после инфузии у четырех пациентов, проходило в течение 24 часов. Единственный участник из группы 3 вышел из испытания по личным причинам, не связанным с нежелательными явлениями.

К пятой неделе показатели тяжести заболевания у пациентов группы 1 и 2 снизились. В группе 2 падение достигло пика к восьмой неделе, а затем вышло на плато. Стойкое улучшение симптомов наблюдалось у всех девяти пациентов, которые дошли до восьмой недели, и у большинства пациентов из тех, кто дошел до 12-ой. Все семь участников группы 2 имели оценки по шкале тяжести миастении ниже, чем исходные (медиана шесть месяцев). В группе 2 был пациент, которому до начала испытания требовалось еженедельное введение иммуноглобулинов. После окончания испытания в инъекциях не было необходимости в течение четырех месяцев. Другому пациенту такие инъекции делали дважды в неделю, после испытания в течение шести месяцев они не требовались.

Авторы заключают, что Descartes-08 — безопасный и многообещающий препарат для лечения миастении. В настоящий момент проходит новое клиническое испытаний терапии с большим количеством участников и группой плацебо.

CAR T-терапия вызвала ремиссию у пяти пациентов с волчанкой