Пользу полигенного редактирования эмбрионов человека оценили с помощью математической модели

После того, как в конце 2018 года китайский ученый Хэ Цзянькуй объявил о рождении детей из эмбрионов, геномы которых были отредактированы с помощью CRISPR-Cas9, наследуемое редактирование чаще обсуждается в негативном ключе. Авторы статьи в Nature выступили в защиту этого подхода. Они создали математическую модель, которая показывает, что всего несколько правок могут значительно снизить риск различных расстройств — в теоретическом сценарии, в котором крупномасштабное редактирование генома эмбриона или клеток зародышевой линии осуществимо и безопасно.

Авторы сопутствующей статьи в рубрике News&Views отмечают, что рассуждения авторов логичны и интересны, однако модель опирается на спекулятивные предположения и не учитывает некоторые предсказуемые риски.

Большинство распространенных заболеваний и состояний, таких как инфаркт, инсульт, рак, диабет, являются полигенными, то есть риск их развития определяется вариантами многих генов. За последние 15 лет почти для каждого такого состояния обнаружены методом полногеномного поиска ассоциаций  (GWAS)  сотни или тысячи вариантов, связанных с риском (двое из авторов этого обзора — также авторы новой статьи о математической модели). Эффект каждого из вариантов может быть мал, но кумулятивный эффект оказывается существенным.

Исследование этих вариантов у конкретного человека может помочь оценить риск, и, следовательно, необходимость мониторинга и профилактических мер. При экстракорпоральном оплодотворения (ЭКО), есть возможность отбирать для имплантации эмбрионы с более низким полигенным риском. Такую услугу оказывают некоторые компании; девочке по имени Аурея Смигродски, первому ребенку, рожденному в результате ЭКО после оценки полигенного риска, в июле этого года исполнится уже пять лет. (Более того, всерьез обсуждается применение преимплантационного генетического тестирования на полигенный риск для рождения более способных к обучению детей, хотя это не только вызывает этические вопросы, но и нескоро будет осуществимо, если будет вообще.) Однако неясно, насколько велики будут преимущества этого подхода и сопоставимы ли они с рисками (отбраковка нереально большого количества эмбрионов, меньшая полезность для людей неевропейского происхождения, чьи генетические детерминанты хуже изучены, и т.п.)

Еще более радикальное предложение — отредактировать геном эмбриона. Существующие методы генной терапии наследственных заболеваний предполагают воздействие на соматические клетки, но не на эмбрионы или клетки зародышевой линии — то и другое запрещено во многих странах, прежде всего из-за возможного нецелевого редактирования. Авторы новой статьи ставят вопрос: если эффективность и точность редактирования идеальны, насколько такое редактирование может улучшить здоровье человека?

Хэ Цзянькуй отредактировал в эмбрионах ген клеточного рецептора, создав изменение, аналогичное тому, как его изменяет мутация, до некоторой степени защищающая от ВИЧ-инфекции. Аналогичные сценарии рассмотрели авторы модели — создание в геноме эмбриона редких защитных аллелей, таких как редкий аллель потери функции в гене PCSK9, который снижает уровень холестерина, или замена варианта предрасположенности к болезни Альцгеймера APOE ε4 на защитный вариант ε2. Поскольку многие защитные варианты являются редкими, то есть отсутствуют у большинства людей, такое редактирование теоретически может принести значительную выгоду.

По результатам моделирования, всего лишь десять редких защитных аллелей дают резкое снижение риска (от двух до 60 раз) для диабета 2 типа, ишемической болезни сердца, шизофрении, болезни Альцгеймера, большой депрессии, а также снижают выраженность таких опасных признаков, как высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности или триглицеридов в крови. Например, для шизофрении прогнозируется падение риска с 1% до 0,1%, для диабета второго типа — с 10% до 0,2%, для коронарной недостаточности — с 6% до 0,1%.

Авторы отмечают, что совершенствование редактирования геномов соматических клеток во многих случаях может сделать излишним наследуемое редактирование: для ряда заболеваний и состояний соматическое редактирование может стать рутинной процедурой, тогда как наследуемое редактирование остается опасным.

Также авторы подробно обсуждают этические аспекты и меры, которые нужно принять, чтобы использование наследуемого полигенного редактирования не стало евгеническим. В частности, отказ от него не должен приводить к дискриминации, выбор родителей должен быть добровольным, основанном на информированности и недирективном консультировании. Специальные разделы статьи посвящены редактированию генов для формирования не связанных с заболеваниями признаков, потенциальным проблемам неравного доступа к технологии редактирования, с одной стороны, и снижению генетического разнообразия человека — с другой. По мнению авторов, наследуемое редактирование все же будет начато с тяжелых моногенных заболеваний, прежде всего тех, которые проявляются в раннем возрасте (например, мутации в BRAT1 и болезнь Тея-Сакса). 

Математические модели хороши лишь настолько, насколько хороши предположения, на которых они основаны, подчеркивают критики. Во-первых, модель предполагает идеальную точность модификации ДНК, а в реальности до этого еще далеко. Во-вторых, модификации сработают так, как предсказывает модель, если они нацелены на причинные аллели, тогда как вариант, выявленный с помощью GWAS, может встречаться с повышенной частотой при определенном состоянии и не будучи его причиной. В-третьих, модель суммирует защитные эффекты различных аллелей, но это не всегда корректно: два аллеля могут влиять на один и тот же биохимический путь, и в этом случае их эффекты не аддитивны. В-четвертых, даже если аллель является защитным при определенных условиях, его эффект может изменяться в зависимости от среды, образа жизни и генетического контекста.

В реальном мире риски редактирования все еще чрезвычайно высоки. И даже если редактирование будет технически безопасным, наследуемая модификация генома может привести к побочным эффектам — не только из-за неверной идентификации причинных аллелей, но также из-за плейотропных эффектов (влияния одного аллеля на разные признаки) или нежелательных эпистатических взаимодействий с другими аллелями, которых модель не отражает. Сама редкость аллеля может указывать на то, что отбор действовал против него, то есть он так или иначе снижает приспособленность.

Авторы комментария соглашаются с тем, что «введение нескольких редких защитных аллелей — более многообещающий подход, чем наивное устранение распространенных аллелей, повышающих риск», и эксперименты на животных в этом направлении представляют интерес. Однако применительно к человеку этот подход нескоро может быть реализован, в отличие, например, от полногеномного секвенирования. «Разумно ли отвлекать заинтересованные стороны, включая общественность, технологией, которая в лучшем случае еще далека от воплощения и может никогда не стать безопасной?» — спрашивают они в заключение.

Отбор эмбрионов на «гены высокого интеллекта» сейчас не имеет смысла