Потомки мышей, перенесших воспаление во время беременности, склонны к аутистическому поведению

Пренатальное развитие и начало жизни имеют ключевое значение для здоровья человека. Есть гипотеза о связи между расстройствами аутистического спектра (РАС) и инфекционными заболеваниями матери во время беременности. При этом пациенты с РАС часто демонстрируют не только поведенческие нарушения, но и проблемы с иммунитетом и пищеварительной системой, в частности, повышенную склонность к воспалительным процессам. Механизм возникновения таких нарушений до сих пор оставался не до конца ясным. Группа ученых из США и Кореи показала, что нарушения развития у мышат связаны с изменением состава кишечной микробиоты мыши из-за воспалительного процесса во время беременности.

Для подтверждения связи активации материнского иммунитета с нарушениями у потомства ученые использовали две группы мышей. Первой группе (MIA) на день 12,5 эмбрионального развития вводили полиинозиновую-полицитидиловую кислоту, имитируя вирусную инфекцию и вызывая воспалительный процесс. Второй — контрольной — группе (PBS) вводили физраствор. Потомство мышей из группы MIA демонстрировало поведенческие нарушения, у них также был значительно повышен воспалительный ответ на инфицирование Cytobacter rodentium. Воспаление сопровождалось повышением экспрессии цитокинов, таких как IL-17A, и нарушениями структуры кишечника.

Чтобы выяснить, на каких именно этапах происходят нарушения развития у потомков, ученые переносили мышат сразу после рождения от матери из одной группы к матери из другой (MIA к PBS и наоборот). Мышата от MIA-матерей, выкормленные PBS-самками, демонстрировали нарушения поведения, но нормальные воспалительные фенотипы. Мышата от PBS-матерей, выкормленных MIA-самками, не показывали нарушений в поведении, но демонстрировали повышенный воспалительный ответ на инфекцию. Полученные данные позволяют сделать вывод, что поведенческие нарушения формируются пренатально, в то время как отклонения в развитии иммунитета происходят уже после рождения.

Предыдущие исследования продемонстрировали роль материнской кишечной микробиоты в формировании иммунитета потомства. Авторы работы решили проверить, связаны ли нарушения у потомков группы MIA с изменениями в составе микробиоты матерей. Секвенирование 16S рРНК из образцов помета показало значительное снижение альфа-разнообразия и изменение бета-разнообразия кишечной микробиоты у самок из группы MIA. Потомки мышей, которым была трансплантирована микробиота от MIA-самок, демонстрировали нарушения воспалительных фенотипов, но не поведенческие нарушения.

Далее ученые проанализировали различия в дифференцировке Т-клеток у потомков разных групп. Для этого CD4+ Т-клетки пересаживали мышам с иммунодефицитом, у которых нет собственных лимфоцитов. В организме таких мышей пересаженные клетки свободно пролиферируют и дифференцируются. Исследование показало, что CD4+ Т-клетки потомков MIA-самок значительно чаще дифференцируются в Th17 — провоспалительные лейкоциты, продуцирующие IL-17. РНК секвенирование пересаженных лейкоцитов показало повышенную экспрессию генов, связанных с активацией Т-клеток у мышей группы MIA.

Далее ученые проанализировали структуру хроматина Т-клеток при помощи ATAC-секвенирования. Исследование показало значительно бóльшую доступность хроматина наивных CD4+ Т-клеток у мышей группы MIA. В том числе более открытыми были участки с генами, связанными с активацией Т-клеток. Полученные данные предполагают, что вызванные воспалением нарушения в кишечной микробиоте матери способствуют изменениям хроматинового ландшафта CD4+ Т-клеток у потомства.

Наконец, ученые оценили влияние блокировки IL-17A у матерей на развитие мышат. У потомства от MIA-самок, которым вводили антитела к IL-17A, не наблюдалось воспалительных повреждений кишечника, а популяция Т-лимфоцитов была сопоставима с мышатами из группы PBS. Это позволяет заключить, что материнский Il-17A играет ключевую роль в формировании провоспалительных фенотипов.

Авторы считают, что результаты данного исследования в перспективе могут помочь лучше справляться с долгосрочными последствиями инфекционных заболеваний при беременности, в том числе с последствиями COVID-19