Повторные заражения омикроном противодействуют иммунному импринтингу, вызванному ранними штаммами

На текущем этапе распространения COVID-19 критически важно разработать стратегии вакцинации, преодолевающие проблему иммунного импринтинга к ранним вариантам SARS-CoV-2. PCR.NEWS уже рассказывал про это явление, также именуемое «первородным антигенным грехом» (original antigenic sin). В новой статье в Nature китайские исследователи попытались установить пределы этого феномена, ограничивающего эффективность вторичного иммунного ответа, а главное — условия, при которых иммунная система всё-таки способна переобучиться.

Существующие данные говорят о том, что, несмотря на значительные изменения в антигенной структуре рецептор-связывающего домена (RBD) спайка коронавируса, произошедшие за период пандемии, повторная встреча с этим антигеном может активировать уже имеющихся B-лимфоциты памяти, а не подключать новые В-клетки, способные расширить сужающийся пул нейтрализующих антител. Такая особенность работы иммунной системы ограничивает эффективность обновлений вакцин, а повторные вакцинации без изменения антигена, скорее всего, будут закреплять эти ограничения. Поэтому необходимо понять, как оптимизировать режим вакцинации, чтобы противодействовать иммунному импринтингу.

Сотрудники исследовательского центра Лаборатория Чанпин, Пекинского университета и других научных центров, для начала поставили вопрос: можно ли ослабить иммунный импринтинг у мышей повторяющимся воздействием антигенной структуры омикрона.

Мыши получали две полные дозы CoronaVac (китайская Sinovac Biotech), инактивированной вакцины, изготовленной на основе цельных вирусных частиц «уханьского» варианта SARS-CoV-. Через 6 недель мышам сделали усиливающие инъекции (буст) с рекомбинантным S-белком одного из омикронных вариантов (BA.1, BA.5, BQ.1.1, XBB) и еще в одной группе — S-белком вируса SARS-CoV-1. Через 4 недели после буста оценили нейтрализующую активность плазмы животных на культурах псевдовирусов с «уханьским» вариантом S-белка и с тем вариантом, который был в бусте.

Как и ожидалось, ответ на штамм омикрона был значительно снижен, при этом титр нейтрализации для XBB-варианта оказался даже ниже, чем для SARS-CoV-1. Принципиально тот же результат, лишь с незначительным улучшением, был получен при трехмесячном или шестимесячном перерывах между первичной иммунизацией вакциной против «уханьского» варианта и бустом любым из позднейших вариантом.

В другой серии экспериментов животные также получили вакцину, а затем две бустирующие дозы — первую спустя 4 недели после завершения вакцинации и вторую через 1 либо 3 месяца после первой. Результат был более удовлетворительным — в группе с введением второго буста спустя 3 месяца значения титров антител против BA.5 и BQ.1.1 приблизились к уровням для «уханьского» вируса, но для XBB значения остались примерно в 2,6 раза ниже.

Так как антигенный импринтинг и эффективность его преодоления, очевидно, связаны с иммуногенностью, а последняя определяется не только свойствами антигена, но и составом и типом вакцинного препарата, ученые протестировали также лабораторно произведенный аналог мРНК-вакцин. Стоит отметить, что РНК для вакцинного препарата, судя по доступной информации, была синтезированы из химически неизмененных рибонуклеотидов, а значит, была значительно более иммуногенна, чем мРНК в вакцинах Pfizer Moderna, которые содержат модифицированный уридин. Лабораторная мРНК-вакцина вызвала более активный гуморальный ответ для всех вариантов, в том числе и для XBB. При ее двукратном введении удалось добиться титров, эквивалентных титрам против предкового варианта.

Во второй части исследования, которая проводилась силами множества учреждений в Пекине, Тяньцзине и Куньмине, ученые проанализировали сходные эффекты уже в человеческой популяции и с большей детализацией. Так как исследование проводилось в Китае, большинство участников получало местные инактивированные вакцины, а их прорывные инфекции с высокой надежностью были соотнесены с конкретными вариантами, так как вспышки носили локальный характер, и секвенирование нескольких образцов внутри кластера заболеваемости определяло вариант вируса, ответственный за данный кластер.

Образцы крови проанализировали методом проточной цитометрии с определением популяции B-клеток памяти и выделением в ней субпопуляций B-клеток, специфически распознающих рецептор-связывающий домен S-белка омикронов BA.1 или BA.2 (в зависимости от варианта прорывной инфекции). Эти субпопуляции, в свою очередь, включали более 70% кроссреактивных к предковому варианту SARS-CoV-2 клеток памяти спустя 2 месяца после анализа, но спустя 8 месяцев доля таких клеток снижалась примерно до 40%. При повторной инфекции доля таких клеток спустя месяц после повторного заражения составляла в среднем около 35%.

Однако при двукратной инфекции без предшествующей вакцинации доля через три месяца была еще ниже — лишь 15–25% в зависимости от вариантов, вызвавших первичную инфекцию. В последней группе наблюдались также самые высокие титры нейтрализующих антител к сравнительно поздним вариантам вируса, заметно превышающие таковые в группе, столкнувшейся с прорывной и повторной инфекциями после вакцинации.

Данные результаты были перепроверены в двух методически различающихся группах экспериментов. Судя по ним, иммунный импринтинг может быть лишь смягчен двумя последовательными встречами с новой версией антигена. Именно специфичные к новым омикронным эпитопам клоны В-лимфоцитов — их представленность и разнообразие — видимо, обеспечивают основной вклад в высокие титры нейтрализации антигенно удаленных от дикого SARS-CoV-2 вариантов.

Обнадеживает спекулятивное предположение, что более иммуногенные мРНК и аденовекторные вакцины, порождающие, вероятно, более мощный иммунный импринтинг, имеют, вероятно, и большую эффективность в его смягчении при условии обновления состава и исключения из него первоначального антигена.

Высокая патогенность омикрона BA.5 объясняется ранней активной репликацией