Предложен препарат для защиты сердца от цитокинового шторма при COVID-19

Ученые из Австралии смоделировали цитокиновый шторм на органоидах сердца и описали молекулярные изменения, приводящие к их дисфункции, с помощью фосфопротеомики и секвенирования РНК единичных ядер. Они также предложили препарат, предотвращающий поражения сердца при цитокиновом шторме, и подтвердили его эффективность на мышах.

Молекула BRD4.

Credit:  lculig | 123rf.com

Примерно четверть людей, попавших в больницу с COVID-19, страдают от осложнений на сердце, а по некоторым данным признаки повреждения сердечно-сосудистой системы наблюдаются даже у бессимптомных пациентов. Кроме того, уже существующие сердечные патологии существенно увеличивают риск смерти от COVID-19. Одним из главных факторов, приводящих к повреждению сердца, считается цитокиновый шторм. В новом исследовании, препринт которого опубликован на портале bioRxiv, ученые из Австралии описали механизм повреждения сердца цитокинами и предложили терапевтический подход.

Эксперименты проводились на органоидах сердца, полученных из человеческих плюрипотентных стволовых клеток. С помощью высокочувствительной фосфопротеомики и секвенирования РНК единичных ядер ученые определяли ответ органоидов на различные провоспалительные агенты, в том числе на цитокины, двухцепочечную РНК и липополисахариды.

Было показано, что TNF вызывает систолическую дисфункцию, а повышение концентраций IFNγ, IL-1β и полиинозиновой-полицитидиловой кислоты poly(I:C) приводят к диастолической дисфункции органоидов. Далее авторы использовали смесь IFNγ, IL-1β и poly(I:C) для моделирования диастолической дисфункции (авторы назвали это состояние «сердечный цитокиновый шторм»).

Ученые проанализировали фосфопротеом клеток органоидов и определили 91 белковый сайт, уровень фосфорилирования которого менялся при индуцированном цитокиновом шторме. В основном изменения фосфорилирования касались сайтов, связанных с пролиферацией клеток; два сайта принадлежали бромодоменсодержащему белку 4 (BRD4). Секвенирование РНК единичных ядер показало, что изменения затрагивали не только миоциты, но также приводили к активации фибробластов, что говорит о мультиклеточном ответе на цитокины.

Основываясь на полученных данных, авторы протестировали ряд соединений, потенциально предотвращающих дисфункцию органоидов. При диастолической дисфункции оказались эффективными ингибиторы BRD4. Блокада BRD4 предотвращала активацию фибробластов. Один из ингибиторов BRD4, INCB054329, был также протестирован на мышиной модели цитокинового шторма. Цитокиновый шторм индуцировали, вводя мышам липополисахариды. У мышей, получивших INCB054329, снижались воспаление и смертность.

Ученые отмечают, что безопасность INCB054329 уже проверена в клинических исследованиях, а потому препарат можно рассматривать как средство для уменьшения сердечной дисфункции и снижения риска смерти у пациентов с COVID-19.

Источник

Richard J Mills, et al. // Discovery of drugs to treat cytokine storm-induced cardiac dysfunction using human cardiac organoids. // bioRxiv 2020.08.23.258574; DOI: 10.1101/2020.08.23.258574

Добавить в избранное

Вам будет интересно