Предложен способ поиска молекул, реактивирующих истощенные Т-клетки

В иммунологии активно изучается тема чекпойнтов (контрольных точек) — сигнальных путей, сдерживающих иммунный ответ. Раковые клетки и вирусы воздействуют на контрольные точки, понижая активность Т-лимфоцитов и приводя к их истощению. Один из механизмов воздействия — апрегуляция ингибиторных рецепторов на поверхности Т-клеток. Истощенные Т-лимфоциты не способны уничтожать инфицированные и раковые клетки, обеспечивая тем самым беспрепятственное распространение заболевания. Блокировка чекпойнтов при терапии рака с помощью связывания их ключевых рецепторов повышает активность Т-лимфоцитов и способствует борьбе с опухолью.

Сотрудники Института Скриппса (США) разработали технологию обнаружения молекул, позволяющих переводить Т-лимфоциты из истощенного состояния в активное. Этот метод был воплощен с помощью мышиной модели лимфоцитарного вирусного хориоменингита (сокр. англ: LCMV). После инициирования заболевания in vivo у мышей забирали истощенные Т-клетки и in vitro обрабатывали их потенциально активирующими молекулами. Схема метода представлена на иллюстрации.

В исследовании использовалась мышиная модель, в которой ген интерферона-гамма (IFNγ — белок, производимый исключительно активными Т-клетками) соединен с геном желтого флуоресцентного белка (YFP). Соответственно, если используемая молекула реактивировала истощенный Т-лимфоцит, начиналась продукция IFNγ, сопровождаемая желтой флуоресценцией, и можно было детектировать «перерождение» лимфоцита.

Отбор действующих молекул был проведен на базе библиотеки ReFRAME, включающей в себя вещества, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), а также вещества, прошедшие или проходящие клинические испытания.

С помощью предложенной методики исследователи сократили общее число возможных активных веществ (более 12 000) до 19. Самым эффективным среди анализируемых in vitro препаратов оказался ингенол мебутат (IngMb, ingenol mebutate) — эфир ингенола и ангеликовой кислоты. IngMb действует в обход контрольных точек, активируя истощенные Т-лимфоциты путем воздействия на изоформы протеинкиназы С. В настоящее время исследователи рассматривают возможность применения ингенол мебутата в качестве препарата, дополняющего используемые терапевтические приемы блокировки чекпойнтов, а также в качестве реактиватора Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоцитов).

Возможность реактивации истощенных Т-лимфоцитов расширяет перспективы разработки новых индивидуальных или комплексных эффективных противоопухолевых терапий. «В настоящий момент идея в том, чтобы разработать больше иммунотерапевтических препаратов, а также найти их лучшие комбинации», — говорит главный автор работы Майкл Олдстоун, почетный профессор Кафедры иммунологии и микробиологии Института Скриппса.