Проанализирован транскриптом клеток тимуса человека, ответственных за центральную иммунную толерантность

Т-клетки иммунной системы проходят через положительную и отрицательную селекции в тимусе перед тем, как начать циркулировать по организму. Эти процессы позволяют отобрать клетки, которые могут распознавать чужеродные антигены, но ни в коем случае не атакуют собственные белки организма.

Эпителиальные медуллярные клетки тимуса (mTEC) презентируют на своей поверхности антигены, характерные для собственных клеток организма и элиминируют Т-лимфоциты, реагирующие на них. Так обеспечивается центральная иммунологическая толерантность. Для того, чтобы поддерживать транскриптомное многообразие и синтезировать все возможные тканеспецифические антигены, mTEC прибегают к эктопической экспрессии генов (promiscuous gene expression, pGE) с нетипичной инициацией транскрипции, альтернативным сплайсингом и экспрессией ретроэлементов.

Цель группы исследователей из США — подробно изучить синтез клетками тимуса человека огромного количества тканеспецифичных антигенов, а также отобразить разнообразие транскриптома этих клеток. Для этого ученые применили высокопроизводительное 5’-cap секвенирование и стандартное РНК-секвенирование на зрелых и незрелых mTEC.

Исследователи выяснили, что у зрелых mTEC часто наблюдается нарушение инициации транскрипции с нетипичных промотеров, которое может приводить к появлению аутореактивных клонов Т-клеток. Причем чаще всего это происходит у генов, в экспрессии которых принимает участие аутоиммунный регулятор AIRE — транскрипционный фактор, распознающий не конкретные мотивы ДНК, а эпигенетические маркеры и обеспечивающий эктопическую экспрессию. 

mTEC производят большее количество изоформ, чем любые клетки периферических тканей. Дальнейшее изучение альтернативного сплайсинга с помощью РНК-секвенирования показало, что в нем участвуют в основном периферические факторы сплайсинга и продукты тех генов, в экспрессии которых не принимает участие AIRE.

Авторы показали, что при созревании mTEC увеличивается экспрессия ретроэлементов. Согласно их данным, это следствие эпигенетического ремоделирования, необходимого для эктопической экспрессии, и не отражается на транскриптомном разнообразии тимусных клеток.

По результатам работы авторы составили интерактивный интерфейс для изучения транскриптома mTEC, доступный по ссылке. Дальнейшее изучение транскриптома этих клеток может помочь в поиске причин развития аутоиммунных заболеваний и методов их лечения.