Раннее начало тройной терапии муковисцидоза эффективнее позднего

Муковисцидоз — тяжелое наследственное заболевание; причина его развития — в мутациях гена CFTR, кодирующего белок, участвующий в транспорте ионов хлора через мембрану клетки. Для болезни характерно нарушение работы желез внешней секреции и серьезное поражение органов дыхания. Несколько ранних исследований показали, что тройная терапия модуляторами CFTR элексакафтором, тезакафтором и ивакафтором (ETI) позволяет частично восстановить функцию белка у взрослых и подростков с мутацией F508del. В клинических исследованиях с участием детей 2–11 лет у тех наблюдалось более выраженное улучшение, однако в этих работах проводили только потовый тест (оценку концентрации ионов хлора в поту), который не является прямой мерой функции CFTR. В новом исследовании немецкие ученые более подробно изучили эффект ETI-терапии на детях и показали зависимость ее эффективности от возраста.

В исследовании приняли участие 26 детей 2–11 лет с как минимум одним мутантным аллелем F508del. Из них у 19 мутация была в гомозиготном состоянии (18 из них получали терапию тезакафтор/ивакафтор или лумакафтор/ивакафтор до начала исследования), у семи — в гетерозиготном с другой патогенной мутацией. Для измерения активности CFTR использовали определение разности кишечных потенциалов (intestinal current measurements, ICM) — ex vivo метод, при котором эпителий толстой кишки тестируются на электрический ответ (секрецию ионов хлора) на ряд стимулов. Этот метод уже зарекомендовал себя как более точная и прямая мера оценки активности CFTR. Парные показатели ICM (до и после начала терапии) были получены для 18 пациентов. Медиана времени второго теста составила четыре месяца после начала терапии.

У детей, не получавших до этого терапии, ICM не показал активности CFTR. У детей, получавших дуальную терапию, активность CFTR на момент начала исследования составила 36,1–37,3% (в зависимости от стимула, использовавшегося в тесте) от ожидаемой при нормальной функции CFTR. ETI-терапия позволила восстановить функцию CFTR до уровня 89,5–99,2% от ожидаемой. При этом эффективность терапии не отличался между детьми, гетеро- и гомозиготными по F508del, а также между получавшими и не получавшими ранее терапию модуляторами CFTR.

Авторы также показали, что уровень активности CFTR по результатам ICM коррелирует с результатами потового теста (P < 0,001). В то же время не наблюдалось корреляции между изменениями в результатах теста после начала терапии, что указывает на непригодность потового теста как полной замены ICM.

Наконец, ученые описали зависимость эффективности ETI от возраста. Для этого они использовали данные своего предыдущего исследования на подростках и взрослых пациентах. Оказалось, что эффективность терапии зависела от возраста пациента (R² = 0,43, P < 0,001). Наибольшая эффективность наблюдалась при начале лечения до достижения 10 лет.

Таким образом, исследование показало эффективность тройной терапии для лечения муковисцидоза у детей. Полученные результаты поддерживают как можно более раннее назначение ETI для достижения наилучших результатов.

Микробиом детей с муковисцидозом «отстает в развитии»