Развитие неврологических симптомов при химиотерапии можно предотвратить

В последние десятилетия технологии лечения рака значительно продвинулись вперед. Однако многие виды терапии значительно ухудшают качество жизни пациентов. Так, химиотерапия может сопровождаться неврологическими нарушениями (cancer-related cognitive impairment, CRCI). Ученые из США и Италии описали молекулярный механизм возникновения таких нарушений на фоне терапии цисплатином (цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]) и показали, как их можно уменьшить с помощью существующих на рынке препаратов.

Первым делом ученые удостоверились в том, что цисплатин вызывает неврологические нарушения на мышиной модели. Животные, прошедшие курс лечения препаратом, показывали значительно худшие результаты в комплексе поведенческих тестов по сравнению с контрольной группой, при этом не демонстрируя снижения общей активности.

Так как предыдущие   работы группы показали, что химиотерапия может нарушать метаболизм сфинголипидов в спинном мозге, ученые решили проверить, присутствуют ли подобные нарушения в данном случае. Они обнаружили повышенный уровень сфингозин-1-фосфата (S1P) и пониженный уровень его предшественников, и это позволило предположить, что цисплатин активирует ферменты, ответственные за синтез S1P.

S1P взаимодействует с рецептором S1PR, который экспрессируется в префронтальной коре мозга и гиппокампе. Ученые обнаружили, что введение мышам FTY720 — функционального антагониста S1PR — значительно уменьшало проявления неврологических нарушений.

S1PR экспрессируется как в нейронах, так и в клетках глии, при этом в астроцитах — намного активнее, чем в клетках микроглии. Активация S1PR1 на глии способствует высвобождению воспалительных и нейровозбуждающих веществ, тогда как активация рецептора на нейронах увеличивает их возбудимость. У мышей со специфическим нокаутом S1PR в астроцитах неврологические осложнения при назначении цисплатина развивались так же, как в контроле, но этим мышам не помогала терапия FTY720. Отсюда можно сделать вывод, что для предотвращения побочных эффектов химиотерапии необходимо фармакологическое блокирование рецептора именно в астроцитах.

Ученые описали сигнальные пути, активируемые повышенным уровнем S1P, которые приводят к развитию воспаления и нарушению работы митохондрий. Среди прочего, они впервые показали связь инфламмасом NLRP3 с развитием CRCI при терапии цисплатином.

Ферменты, синтезирующие S1P, активируются через толл-подобный рецептор TLR4. Предыдущие работы уже продемонстрировали способность цисплатина активировать TLR4, однако конкретный молекулярный механизм установлен не был. Авторы новой статьи описали механизм активации TLR4 цисплатином через связывание с остатками гистидина. Также они показали, что инактивация TLR4 при терапии цисплатином предотвращала развитие неврологических симптомов; это подтверждает ключевую роль рецептора.

Таким образом, описаны молекулярные механизмы развития CRCI при терапии цисплатином и методы их предотвращения. Важно, что некоторые антагонисты S1RP, включая FTY720 (Гилениа, Novartis), уже одобрены FDA для лечения рассеянного склероза. Те же авторы ранее показали, что FTY720 не снижает терапевтической эффективности цисплатина и сам обладает противораковым эффектом. Они считают, что применение антагонистов S1RP при химиотерапии может значительно повысить качество жизни пациентов.