Рост числа AMPA-рецепторов в мозге связан с «туманом в голове» при долгом ковиде

Одним из самых распространенных и тяжелых последствий перенесенной коронавирусной инфекции остается стойкое снижение когнитивных функций, получившее в англоязычной литературе название Cog-LC (cognitive impairment in long COVID – когнитивные нарушения при долгом ковиде). У пациентов наблюдаются проблемы с памятью, вниманием и концентрацией — так называемый «туман в голове». По разным данным, более 80% людей, столкнувшихся с долгим ковидом, испытывают когнитивные нарушения, которые способны сохраняться многие месяцы и даже годы. Экономический ущерб от более чем 400 миллионов случаев долгого ковида по всему миру оценивается в триллион долларов. При этом точные критерии этого состояния не разработаны. Существуют данные, что у пациентов с Cog-LC происходит атрофия серого вещества, нарушение связей между полушариями и нарушение кровотока в затылочных долях, однако эти находки не позволяют разобраться в молекулярных механизмах, которые запускают когнитивные нарушения.

Исследователи из Японии обратили внимание на глутаматергические синапсы в центральной нервной системе и, в частности, на рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR), играющие важную роль в памяти и обучении. Гипотеза о роли AMPAR в патогенезе Cog-LC основывается на данных о подавлении метаболизма глюкозы в астроцитах лимбической системы, ствола мозга и мозжечка и, следовательно, о дисфункции астроцитов. Астроциты также играют ключевую роль в утилизации глутамата в синапсах, и нарушение их работы может быть связано с критическими изменениями в метаболизме этого нейромедиатора. Кроме того, известно, что после COVID-19 в центральной нервной системе развивается глиоз — состояние, ассоциированное с нейровоспалением, а провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, вызывают повышение экспрессии AMPAR.

Чтобы оценить распределение AMPAR в головном мозге пациентов с Cog-LC, ученые разработали и применили новый маркер для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) – [¹¹C]K-2, который позволяет оценить плотность AMPAR на поверхности нейронов с помощью параметра SUVR (стандартизированное отношение значений накопления).

В исследование вошли 30 человек с долгим ковидом и подтвержденными когнитивными нарушениями, впервые возникшими после вирусной инфекции, а также 80 здоровых добровольцев из предыдущего исследования. Подавляющее большинство пациентов перенесло инфекцию штаммом омикрон (77,7%), а также исходным, «уханьским», штаммом и штаммами альфа и дельта. У всех участников взяли образцы крови, им провели ПЭТ-сканирование с [¹¹C]K-2 и МРТ, а также когнитивное тестирование с использованием шкалы RBANS, включающей оценку кратковременной памяти, зрительно-пространственного восприятия, речи, внимания и долговременной памяти. В дополнение к RBANS исследователи использовали краткий тест оценки психического статуса (MMSE), тесты LNS и TMT на рабочую память и исполнительные функции, тест Струпа на когнитивную гибкость и шкалы для оценки выраженности депрессивных симптомов MADRS и HAM-D.

Пациенты с Cog-LC демонстрировали значимо более низкие показатели RBANS, особенно в тестах, направленных на оценку зрительной памяти, исполнительных функций и зрительно-моторной координации, а также более низкие баллы в тестах MMSE и LNS по сравнению со здоровыми участниками исследования. Кроме того, у них наблюдались более высокие баллы в тестах MADRS и HAM-D. В то же время пациенты с Cog-LC не удовлетворяли диагностическим критериям большого депрессивного расстройства — по всей видимости, показатели в этих тестах были связаны с нарушениями сна и концентрации внимания в рамках когнитивного дефицита.

ПЭТ показала значительное повышение плотности AMPAR во многих областях мозга у пациентов с долгим ковидом по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, накопление [¹¹C]K-2 в некоторых областях мозга (а следовательно, и плотность AMPAR) отрицательно коррелировало с показателями тестов на зрительную память и исполнительные функции в рамках RBANS.

Ученые также выявили связь между концентрацией медиаторов воспаления в периферической крови и плотностью AMPAR. Была показана положительная корреляция между уровнем TNFSF12 — провоспалительного цитокина из суперсемейства фактора некроза опухолей — и плотностью рецепторов, а также отрицательная корреляция с уровнем CCL2. Возможно, эти вещества играют роль в регуляции перемещения AMPAR на мембрану нейронов, однако на сегодняшний день неясно, как они проникают через гематоэнцефалический барьер.

Интересно, что данные ПЭТ-сканирования можно было использовать для выявления пациентов с долгим ковидом и сопутствующими когнитивными нарушениями. При применении алгоритмов машинного обучения чувствительность метода достигала 100%, а специфичность — 91,25%; положительная прогностическая ценность — 85,08%, а отрицательная — 100%. Таким образом, новая технология может стать основой для создания объективного и измеримого метода выявления Cog-LC.

Нарушение когнитивных функций при повышении плотности AMPAR может быть связано с изменением соотношения сигнал-шум или дисбалансом процессов возбуждения и торможения в головном мозге. Вероятно, перспективными для лечения когнитивных нарушений при долгом ковиде могут стать препараты-антагонисты AMPAR. Тем не менее, на сегодняшний день нет прямых доказательств того, что усиление экспрессии AMPAR не является результатом иных процессов, приводящих к когнитивной дисфункции.

Важным ограничением исследования является то, что оно выполнено на небольшой выборке пациентов из Японии. Кроме того, авторы не оценивали влияние вакцинации на выраженность Cog-LC. В дальнейшем исследователи планируют расширить выборку и протестировать новый маркер для ПЭТ с более длительным периодом полураспада, что облегчит введение метода в клиническую практику.

Малые дозы препаратов лития не облегчают неврологические симптомы долгого ковида