Селекция лимфоцитов пациента перед аутологичным трансфером усилила их противоопухолевый эффект

Аутологичный трансфер опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) показал эффективность при лечении меланом на поздних стадиях — такая терапия одобрена FDA с прошлого года. Метод включает извлечение из опухоли иммунных клеток, их культивацию ex vivo и трансплантацию обратно пациенту. Однако он эффективен только при раке с высокой мутационной нагрузкой (TMB), но не в случае солидных эпителиальных опухолей и их метастаз — а именно они ответственны за большинство онкологических смертей. Описан случай, когда пациенту после неудачной трансплантации TIL провели повторный трансфер, но с предварительным отбором культуры, специфичной к раковому неоантигену. Повтор позволил достичь частичного ответа на терапию, продержавшегося 34 месяца. Вдохновившись этим примером, ученые из США провели КИ аутологичного трансфера предварительно отобранных TIL и показали его эффективность на пациентах с метастатическим раком ЖКТ.

Ранее авторы опубликовали результаты небольшого КИ, посвященного созданию метода отбора TIL и испытанию терапии ими на семи пациентах. В рамках нового исследования TIL были получены от 227 пациентов. Первые 18 прошли трансфер TIL без селекции и не показали ответа на терапию. Для последующих 168 участников КИ культуры предварительно тестировали на активность против раковых неоантигенов — она подтвердилась у 95 пациентов. Всего трансфер отобранных клеток прошли 73 пациента, из них 39 подсаживали только TIL (группа SEL-TIL), а 34 также назначали анти-PD-1 терапию пембролизумабом (группа SEL-TIL+P).

Подтвержденный частичный ответ на терапию по критерию RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) показали 11 пациентов — три в группе SEL-TIL и восемь в группе SEL-TIL+P. Продолжительность ответа составила 4-70+ месяцев (в последнем случае ответ продолжался на момент анализа данных). У пациентов с частичным ответом сокращались размеры опухолей и полностью исчезали отдельные метастазы. Авторы отмечают, что у восьми пациентов, не достигших критериев ответа RECIST, наблюдалась похожая картина — сокращение размеров опухолей и исчезновение некоторых метастазов. Такие результаты могут указывать на несостоятельность RECIST как единственного метода оценки ответа в подобных исследованиях. Примечательно, что в ряде случаев в метастазах, возникших после проведения терапии, наблюдались генетические изменения, такие как потеря локуса HLA или таргетной мутации.

Все пациенты, проходившие лечение, испытали тяжелые побочные эффекты, связанные с необходимостью индукции лимфопении (снижения числа лимфоцитов) перед трансфером TIL.

Оценка факторов, влияющих на эффективность терапии, показала, что пациенты с метахронными метастазами (обнаруженными более чем через 6 месяцев после первичной опухоли) отвечали на терапию лучше, чем пациенты с синхронными метастазами (обнаруженными менее чем через 6 месяцев). Также лучший прогноз наблюдался у пациентов, получавших меньшее число терапий перед транспортом TIL — медиана составила три линии терапии у пациентов, показавших ответ; пять линий у пациентов без ответа.

У пациентов, показавших ответ на терапию, отмечалось больше активных CD4⁺ клеток в культуре на момент трансфера и большее количество распознаваемых неоантигенов (медиана три мишени против двух у пациентов без ответа). Только два мутантных белка были мишенями у более одного пациента, все остальные неоантигены были уникальными, что подчеркивает персонализированность терапии.

Наконец, генетический анализ опухолей выявил относительно низкую TMB — 5,29 мутаций на мегабазу — что ниже традиционных критериев для проведения подобного типа терапии. У пациентов, показавших ответ на терапию, в тканях опухоли была повышена активность сигнальных путей, связанных с воспалением, заживлением ран и иммунным ответом, а в группе без ответа были активны пути, связанные с метаболизмом клеток, транскрипцией и трансляцией. Это указывает на потенциальный способ определить, насколько пациент предрасположен к ответу на терапию.

Таким образом, селекция культур TIL, демонстрирующих активность к неоантигенам, способна повысить эффективность их терапевтического трансфера онкопациенту и добиться ответа даже в случаях, которые ранее считались невосприимчивыми к подобному методу лечения.