Структурные вариации генома влияют на работу генов в мозге

Исследователи из Медицинской школы Маунт-Синай в Нью-Йорке (США) оценили влияние структурных вариаций генома (SV) на регуляцию генов в мозге человека. Статья с результатами этой работы опубликована в Nature Neuroscience. Вклад SV в фенотипические признаки человека изучен гораздо меньше, чем вклад однонуклеотидных полиморфизмов, потому что SV, как правило, не учитываются в GWAS. Хотя предыдущие работы указывали на связь структурных вариаций с некоторыми заболеваниями мозга, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера, механизмы этой связи были неясны.

«Во многих работах были описаны новые SV, но до сих пор существует значительный пробел между их описанием и пониманием их влияния на работу генома», — комментирует Тофик Радж, ведущий автор статьи, доцент Медицинской школы Маунт-Синай.

Ученые проанализировали структурные вариации в посмертных образцах ткани мозга 1 760 человек. Образцы были получены из четырех коллекций биоматериалов, собранных в ходе исследований старения: Religious Orders Study, Memory and Aging Project и биобанков клиники Майо и Медицинской школы Маунт-Синай. Структурные вариации выявляли с помощью секвенирования, используя специальные биоинформатические инструменты. Кроме того, по всем образцам собрали мультиомную базу данных, включающую ацетилирование гистонов, иммунопреципитацию хроматина, транскриптомы и протеомы.

В 1 760 образцах ДНК ученые выявили в общей сложности 170 966 SV. Преобладали небольшие структурные вариации (средний размер 280 п. о.). Чаще всего встречались делеции и инсерции. Частота SV падала с увеличением размера. Около 89% делеций и 92% инсерций, но лишь 56% дупликаций и инверсий были обнаружены во всех четырех когортах. При этом 71% всех SV относились к редким (частота менее 5%); более трети SV были найдены только у одного индивида.

Чтобы определить функциональную значимость SV, авторы использовали анализ локусов количественных признаков (QTL-анализ) и вычислили ассоциацию SV с экспрессией генов в разных регионах мозга. Делеции оказывали большее влияние на экспрессию генов, чем инсерции; 98% SV в определенном локусе оказывают однонаправленный эффект на экспрессию генов в разных регионах мозга. Обнаружили также ассоциацию SV с псевдогенами и длинными некодирующими РНК. Около 8% SV были ассоциированы с маркерами модификации гистонов и 11% — с альтернативным сплайсингом. Таким образом, структурные вариации задействованы в различных механизмах регуляции экспрессии генов в мозге.

Авторы связали влияние 802 часто встречающихся SV с 534 фенотипическими признаками, 344 из 802 — с молекулярными особенностями в клетках мозга (молекулярным фенотипом).Сорок семь из этих 344 SV изменяли экспрессию генов, которые ранее по результатам GWAS ассоциировались с шизофренией, аутизмом, биполярным расстройством и рассеянным склерозом. По мнению ученых, эта связь поможет разобраться в генетических механизмах этих болезней.

Так, авторы описали делецию размером 129 п. о. в районе гена SRR, вовлеченного в глутаматергическую передачу и синаптическую пластичность и ассоциированного с шизофренией. Другая делеция размером 5 килобаз, связанная с шизофренией, находилась на хромосоме 3 в районе гена PCCB. Инсерция размером 82 п. о. оказывала влияние на экспрессию генаACOC1 и сплайсинг гена APOC2, оба гена ассоциированы с болезнью Альцгеймера.

Ученые также обнаружили четыре SV в регионе гена МАРТ, который ассоциирован с прогрессирующим супрануклеарным парезом взора — нейродегенеративным заболеванием, связанным с накоплением тау-белков. Эти SV входили в гаплотипы, для которых раньше была показана связь с болезнью Паркинсона. Оказалось, что они же влияют и на другие молекулярные пути.

«Мы также работаем над тем, чтобы использовать модельные системы индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и CRISPR-Cas9 для лучшего понимания влияния структурных вариаций на молекулярные фенотипы, — говорит Радж. — Это действительно малоизученная область в геномике».