Т-клетки мигрируют из кишечника в мозговые оболочки и хранят там память об инфекциях

Авторы статьи в Nature Neuroscience заражали мышей бактериями и паразитами, вызывающими кишечные заболевания, и показали, что при этом Т-клетки перемещаются из кишечника в мозговые оболочки. Там они остаются и могут реагировать на второй раунд инфекции более чем через месяц после первого. Известно, что мозговые оболочки предохраняют центральную нервную систему (ЦНС) от патогенов, циркулирующих в крови, но роль в этом процессе Т-клеток, происходящих из кишечника, показана впервые.

Головной и спинной мозг покрывают три защитные оболочки: наружная твердая мозговая оболочка (dura mater), паутинная оболочка (arachnoid mater) и внутренняя мягкая мозговая оболочка (pia mater). В твердой мозговой оболочке расположены венозные синусы, отводящие кровь от головного мозга, костного мозга черепа и кожи головы. Через эпителий этих сосудов микроорганизмы могут проникать в ЦНС. Неудивительно, что в твердой мозговой оболочке скапливаются многочисленные популяции клеток иммунной системы. Важно отметить, что они не только защищают мозг от инфекций: вырабатываемые ими цитокины влияют на нейроны. Например, интерлейкин 17 (IL-17), продуцируемый γδ Т-клетками, способствует синаптической пластичности и улучшает кратковременную память, но его избыток может усиливать тревожное поведение.

Ранее авторы статьи показали, что в мозговых оболочках могут находиться плазматические клетки IgA, происходящие из кишечника. Подобные данные есть и для других типов иммунных клеток. Однако, по словам руководителя исследования Менны Клэтуорти из Кембриджского университета (Великобритания), очень небольшое число исследований посвящено возможному присутствию в мозговых оболочках иммунных клеток, мигрировавших из ЖКТ и спосообных реагировать на желудочно-кишечные инфекции.

Клэтуорти и ее коллеги заражали мышей различными патогенами, включая бактерию Citrobacter rodentium, вызывающую заболевания желудка у грызунов, паразитического червя Schistosoma mansoni — возбудителя шистосомоза, или улиточной лихорадки, а также сальмонеллой (Salmonella Typhimurium). У отдельной группы мышей вызывали неинфекционное воспалительное заболевание кишечника с помощью декстрансульфата натрия. Затем исследователи сравнили CD4+ Т-клетки (Т-хелперы) в кишечнике и мозговых оболочках мышей.

До заражения CD4+ Т-клетки составляли лишь небольшую часть иммунных клеток мозговых оболочек. Через несколько недель после заражения C. rodentium как в кишечнике, так и в мозговых оболочках мышей резко возрастало число Т-клеток T_H17, экспрессирующих IL-17. То же самое происходило при неинфекционном колите. Инфицирование сальмонеллой приводило к появлению в твердой мозговой оболочке Т-хелперов типа 1 (T_H1), шистосомой S. mansoni — к появлению Т-хелперов типа 2 (T_H2), характерных для паразитарных инфекций. Иначе говоря, состав Т-клеток в оболочках мозга отражал специфическую реакцию иммунной системы на различные типы патогенов.

Когда Клэтуорти и ее коллеги секвенировали РНК клеток из кишечника и мозговых оболочек, они обнаружили экспрессию идентичных Т-клеточных рецепторов. Это подтверждает, что Т-клетки, прошедшие «обучение» в кишечнике во время инфекции, переместились из ЖКТ в мозговые оболочки. Авторы также подтвердили, что для направленного перемещения из одного органа в другой Т-клетки используют сигнальные молекулы хемокины, в частности, Cxcl16; клетки активно экспрессировали его рецептор Cxcr6.

Наконец, исследователи проверили, формируют ли в мозговых оболочках Т-клетки, происходящие из кишечника, устойчивые популяции, способные «помнить» предыдущие желудочные инфекции. Они перорально заразили мышей Salmonella Typhimurium, выждали 5,5 недель и провели повторное заражение, уже внутривенно. У животных, которых заражали дважды, в мозговых оболочках было гораздо больше Т-клеток, нацеленных на S. Typhimurium, чем у мышей, перенесших только одно заражение. У мышей, инфицированных сначала перорально, а затем внутривенно, также снизилось количество S. Typhimurium в головном мозге. «Память» проявилась, даже когда мышей повторно заразили сальмонеллой через пять месяцев.

Таким образом, в защитную функцию мозговых оболочек вносят важный вклад Т-клетки, хранящие информацию о кишечных инфекциях. «Исследование открывает ряд возможностей», — говорит Франсиско Кинтана, нейроиммунолог из Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс. Эти результаты могут прояснить, каким образом кишечные инфекции влияют на неврологические расстройства, и помочь в разработке методов лечения. (Например, показана связь между шистосомиазом и сниженной успеваемостью в учебе.)

Бактериемию (инфекцию крови) чаще всего вызывают грамотрицательные бактерии, происходящие из ЖКТ, однако грамотрицательный менингит — опасная инфекция мозговых оболочек — встречается крайне редко, подчеркивают авторы. Сейчас Клэтуорти с коллегами изучают, мигрируют ли из кишечника в мозг Т-клетки, защищающие от менингита. Если это предположение подтвердится, появится возможность создать пероральную вакцину против менингита. «Это было бы просто потрясающе», — говорит Менна Клэтуорти.

Точность диагностики бактериального менингита повышается при определении С-реактивного белка в спинномозговой жидкости