Тетродотоксин в многослойных липосомах может действовать как обезболивающее

Большинство местных анестетиков действуют несколько часов, максимум сутки. Исследователи из Бостонской детской больницы (США) вместе с коллегами разработали систему доставки лекарственного препарата с замедленным высвобождением, которая обеспечила обезболивание у крыс на протяжении недель. Учитывая, что блокада нервов у людей, как правило, действует дольше, чем у крыс, эта новая форма препарата может значительно превзойти по эффективности существующие анестетики. Статья опубликована в журнале Nature Biomedical Engineering.

Для продления действия лекарств уже несколько десятилетий используются липосомы, причем скорость высвобождения активного вещества зависит от их липидного состава. Особенно сложно добиться медленного высвобождения небольших гидрофильных молекул. До сих пор считалось, что молекулы быстрее всего высвобождаются из более «текучих» липосом, состоящих из ненасыщенных липидов с низкими температурами плавления. Для замедления высвобождения предлагали использовать насыщенные липиды либо липиды с химическими модификациями, способствующими плотной упаковке.

Это представление опроверг Юань Ван и другие сотрудники лаборатории доктора медицины Даниэля Кохане в Бостонской детской больнице. Оказалось, что более «жидкие» липосомы очень медленно высвобождают гидрофильные молекулы.

Большей подвижностью обладают липосомы из ненасыщенных липидов, имеющих множество двойных связей, которые делают изогнутыми липидные хвосты. Это мешает плотной упаковке и, соответственно, повышает текучесть. С помощью криогенной электронной микроскопии, конфокальной электронной микроскопии и других подходов авторы статьи исследовали липосомы различного состава и установили, что липосомы из липидов с двойными связями имеют сложную структуру. В отличие от липосом из насыщенных липидов, они оказались многослойными, одна частица могла содержать в себе несколько других. Поэтому в липосоме из ненасыщенных липидов молекуле приходится преодолевать больше барьеров, что и замедляет его выгрузку. Это оказалось верным для самых разных гидрофильных лекарственных препаратов, от метформина до инсулина и интерлейкина-2.

«Более текучие липосомы с большим количеством двойных связей могут образовывать концентрические сферы, похожие на многослойные луковицы, или даже потенциально формировать сферы внутри сфер», — говорит Ван.

Credit: Nat. Biomed. Eng (2026). DOI: 10.1038/s41551-026-01793-6  | CC BY 4.0

Самую большую загрузку и медленное высвобождение обеспечивал фосфолипид с двумя двойными связями — 1,2-диолеил-sn-глицеро-3-фосфохолин — с добавлением холестерина. По сравнению с липосомами из насыщенных липидов загрузка тетродотоксином была выше примерно в три раза, скорость начального высвобождения — в 11 раз ниже. Тетродотоксин — нейротоксин из рыбы фугу — может действовать как сильное обезболивающее. Однако для него характерно «узкое терапевтическое окно»: в высоких дозах он смертельно опасен, а из-за его гидрофильности обеспечить медленное высвобождение низких доз особенно трудно.

Возможность применения липосом из ненасыщенных липидов, загруженных тетродотоксином, для длительного обезболивания подтвердили в экспериментах in vivo. Лизосомы с тетродотоксином вводили в лапу крысы вблизи седалищного нерва, и этот участок терял чувствительность на две-три недели. (Чувствительность оценивали по времени, через которое животное убирало лапу с горячей пластинки.) Для сравнения, блокада седалищного нерва с помощью коммерчески доступной липосомной формы бупивакаина длится 4–8 часов. Токсичных эффектов, ни в месте инъекции, ни системных, не наблюдалось: препарат высвобождался достаточно медленно, чтобы выводиться из организма быстрее, чем концентрация станет небезопасной.

Тетродотоксин пока не используется в качестве анальгетика, но в будущем, по мнению авторов, такое применение возможно. «Эта комбинация препаратов с пролонгированным высвобождением может использоваться для купирования длительной периоперационной боли вместо опиоидов, и мы начинаем рассматривать возможность ее применения и для лечения хронической боли, — говорит Даниэль Кохане. — Эти липосомы также могут обеспечивать медленное высвобождение широкого спектра гидрофильных молекул».

Польза от назначения кетамина при хронической боли не подтверждена доказательной медициной