Токсин кишечной палочки может способствовать раку мочевого пузыря

Колибактин, токсин патогенных штаммов E.coli, вызывает поломки ДНК и тем самым способствует развитию рака. Французские исследователи установили, что в четверти образцов мочи пациентов с урогенитальными инфекциями присутствует побочный продукт синтеза колибактина. На модели мышей, инфицированных патогенными штаммами, обнаружены обширные повреждения генетического материала в клетках мочевого пузыря.

Credit:
Maksym Yemelyanov | 123rf.com

От цистита, пиелонефрита, бактериурии и других патологий мочеполовых путей ежегодно страдают около 150 миллионов человек. Примерно в 80% случаев причиной таких инфекций является так называемая уропатогенная E.coli, несущая островки патогенности pks — кластеры из 19 генов, которые обеспечивают синтез бактериального токсина колибактина. Сперва синтезируется неактивный предшественник колибактина, после чего ферменты, кодируемые генами того же кластера, отщепляют от него аминолипид C14-аспарагин (C14-Asn). При этом высвобождается активная форма колибактина, способная алкилировать остатки аденина и сшивать цепи ДНК. Неполная репарация повреждений приводит к мутациям.

Доказано, что штаммы E. coli способны участвовать в развитии колоректального рака благодаря генотоксичности колибактина. Вероятно, эти же штаммы способны вызывать рак мочевых путей, предположили исследователи из Тулузского университета.

Чтобы проверить свою гипотезу, ученые проанализировали образцы мочи пациентов с заболеваниями мочеполовых путей на наличие аминолипида C14-Asn методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. В четверти отобранных образцов (55 из 223) был обнаружен C14-Asn. Штаммы E.coli филогенетической группы B2, найденные в мочевыводящих путях пациентов, содержали кластеры pks и выделяли колибактин.

Чтобы наблюдать экспрессию островка патогенности во время инфекции мочевого пузыря на мышиной модели, исследователи трансформировали уропатогенный штамм E.coli плазмидой, которая экспрессировала один из ферментов pks, меченный зеленым флуоресцентным белком. Через шесть часов после инфекции экспрессия наблюдалась в бактериях, проникших в ткани мочевого пузыря. В моче мышей обнаруживался C14-Asn. Было показано, что колибактин повреждает ДНК клеток уротелия, как зонтичных, так и клеток-предшественниц, ответственных за регенерацию эпителия. С другой стороны, кишечная палочка дикого типа, способная колонизировать мочевой пузырь, но не производить колибактин, не проявляла генотоксичности.

Результаты этой работы впервые связали генотоксичность колибактина и мутации в клетках мочевого пузыря. Авторы отмечают, что необходимо более тщательное наблюдение за пациентами, регулярно страдающими от уропатогенных инфекций, с систематическим поиском маркеров колибактина в их моче. Возможно, терапевтические подходы, направленные на изменение состава их кишечной микробиоты, которая представляет собой основной резервуар уропатогенных E. coli, помогут снизить заболеваемость раком мочевого пузыря.

Источник

Camille V. Chagneau, et al. // Uropathogenic E. coli induces DNA damage in the bladder.// PLoS Pathogens 17(2): e1009310, published: February 25, 2021, DOI:  10.1371/journal.ppat.1009310

Добавить в избранное

Вам будет интересно