Тромбоцитарный фактор 4 омолаживает стареющий мозг

Две исследовательские группы из Университета Калифорнии в Сан-Франциско и еще одна из Университета Квинсленда (Австралия) независимо установили, что тромбоцитарный фактор 4 — ключевой элемент трех принципиально разных омолаживающих воздействий: гетерохронного переливания крови (от молодых особей старым), белка клото (klotho) и физической активности. Результаты представлены в трех статьях, опубликованных сегодня в журналах Nature, Nature Aging и Nature Communications.

Как следует из названия, тромбоцитарный фактор 4 (PF4, CXCL4, антигепариновый фактор) вырабатывается тромбоцитами; это хемокин, способствующий свертыванию крови и заживлению ран. Теперь выяснилось, что PF4 также усиливает когнитивные функции. Под его воздействием старые мыши восстанавливают утраченную сообразительность, а молодые становятся умнее.

«Когда мы поняли, что независимо и по счастливой случайности нашли одно и то же, у нас отвисли челюсти», — сказала завкафедрой старения и нейродегенеративных заболеваний в UCSF Дена Дубаль, один из руководителей работы о клото.

Руководитель исследования, результаты которого опубликованы в Nature, — Саул Вильеда из Института исследований старения Бакара UCSF, — специалист по парабиозу, экспериментальному объединению кровеносных систем двух животных. Известно, что когда таким образом сращивают кровеносные системы молодого и старого животного, у стареющей особи появляются признаки омоложения, увеличивается выносливость мышц, улучшаются способности к обучению.

Как обнаружили еще в 2014 году Вильеда с коллегами, плазма крови дает тот же эффект, что и цельная кровь. У молодых мышей и людей плазма крови содержит гораздо больше PF4, чем у старых. В новой работе пожилые самцы мышей получали инъекции небольших доз молодой мышиной плазмы, содержащей тромбоциты, восемь раз за 24 дня. Затем авторы провели РНК-секвенирование гиппокампа — области мозга, играющей ключевую роль в сохранении воспоминаний и чувствительной к старению. Экспрессия генов в мозге старых мышей, получивших инъекции плазмы, стала более «молодой», причем как старение, так и омоложение затронуло гены, вовлеченные в регуляцию иммунного ответа и развитие нервной системы. У мышей нормализовался иммунный ответ, снизились признаки воспаления в гиппокампе.

Более того, когда старым животным ввели только PF4, он оказал такое же действие, как и молодая плазма. Затормозились воспалительные процессы в гиппокампе (а вот нокаут гена этого белка дал обратный эффект), появились молекулярные признаки улучшенной синаптической пластичности, и главное, улучшились результаты когнитивных тестов. Старые мыши, получающие PF4, проявляли любопытство к новым объектам, лучше запоминали положение объекта в лабиринте, чем контрольная группа. Нокаут гена PF4, напротив, вызвал снижение результатов.

«PF4 на самом деле заставляет иммунную систему выглядеть моложе, он подавляет все эти активные иммунные факторы, способствующие старению, что приводит к меньшему воспалению мозга, большей пластичности и, в конечном счете, лучшим умственным способностям, — говорит Саул Вильеда.— Мы берем 22-месячных мышей, что эквивалентно человеку в возрасте 70 лет, и PF4 возвращает их к функциональному состоянию примерно как в 30–40 лет».

Авторы также идентифицировали рецептор PF4 — CXCR3, который, по крайней мере, частично опосредует все эти эффекты, от молекулярных до когнитивных. Нокаут CXCR3 ослаблял действие PF4 .

Клото — трансмембранный белок, регулирующий в том числе чувствительность к инсулину. Количество клото в организме снижается с возрастом, повышение его экспрессии увеличивает продолжительность жизни подопытных животных, а нокаут ускоряет старение мышей. Дена Дубаль с коллегами в публикации 2014 года показали, что клото не только имеет антивозрастной эффект, но и улучшает когнитивные функции у молодых и старых животных, а также делает мозг более устойчивым к возрастной дегенерации. Варианты гена KLOTHO, имеющие повышенную экспрессию, у человека ассоциированы с лучшими умственными способностями. В недавней публикации этой команды представлены интересные результаты на пожилых приматах, получавших различные дозы этого белка.

Но очевидно, что воздействие клото должно быть непрямым, так как он сам не проникает в мозг. Теперь команда Дубаль обнаружила, что после инъекции клото тромбоциты начинают высвобождать PF4. Он, в свою очередь, влияет на гиппокамп, где улучшается формирование новых нейронных связей. Интересно, что результаты поведенческих тестов подтвердили улучшение работы мозга как у старых, так и у молодых животных.

Итак, эффект клото также обусловлен активацией тромбоцитов, причем авторы этой работы отмечают, что высвобождается не только PF4, но и другие молекулы с потенциальными антивозрастными эффектами.

Тара Уокер, профессор неврологии в Университете Квинсленда, руководила исследованием, в котором изучалось воздействие упражнений на когнитивные способности. Уокер с коллегами обнаружили, что после тренировки тромбоциты выделяют PF4 в кровоток. И в этой работе тоже подтверждено, что инъекции PF4 улучшают когнитивные функции у старых животных.

«Для многих людей, имеющих проблемы со здоровьем, с подвижностью, а также в пожилом возрасте физические упражнения невозможны, — сказала Тара Уокер. — Теперь мы можем воздействовать на тромбоциты, чтобы способствовать нейрогенезу, улучшать когнитивные функции и противодействовать возрастному снижению когнитивных функций». 

Молодые мыши стареют, если им перелить кровь пожилых особей

Внеклеточные везикулы из крови молодых мышей способствуют регенерации старых мышц