В яде морских улиток найден аналог соматостатина

Ядовитые морские улитки-конусы (семейство Conidae) продуцируют яды различной химической природы, которые отличаются стабильностью и высокой специфичностью. Благодаря этим особенностям конотоксины нашли применение в фармакологии, на основе одного из них создан уже одобренный препарат (синтетический вариант омега-конотоксина — анальгетик зиконотид). Добычей конусов могут быть многощетинковые черви, другие брюхоногие моллюски и даже рыбы. Для охоты на рыб некоторые конусы используют стратегию, получившую название taser-and-tether — «электрошок-и-захват»: «загарпунивают» небольшую рыбку с помощью хоботка и радулярного зуба, через который вводят вещества, воздействующие на ионные каналы (например, те же омега-конотоксины), в результате добычу парализует электрошок. Другие улитки выделяют в воду вещества, дезориентирующие рыбу и делающие ее легкой добычей.

Авторы статьи, опубликованной в Science Advances, описали совершенно новый механизм охоты на рыб, который используют глубоководные конусы рода Asprella. Один из видов этого рода Айрис Беа Рамиро, первый автор работы, начала изучать во время своей аспирантуры в Филиппинском университете. В то время как другие конусы умерщвляют добычу очень быстро, улитки рода Asprella поглощают убитых рыб через 1-3 часа после выделения яда.

Исследователи наблюдали за охотой конусов из рода Asprella и близким видам в их естественной среде обитания. После первого выделения яда в воду рыба-жертва в течение 5-15 минут не демонстрирует каких-либо отклонений. В это время моллюск следил за одной-единственной жертвой и не реагировал на других рыб. Иногда улитки выделяли яд повторно. Через 1–3,5 часа полностью обездвиженная рыба опускалась на дно, и тогда улитка выходила из засады и приступала к поглощению жертвы. По мнению наблюдателей, такая осторожная стратегия появилась для охоты на агрессивную добычу, которую опасно привязывать гарпуном.

Ученые предположили, что яд улиток Asprella может действовать на рецепторы семейства GPCR, которые экспрессируются соматосенсорными и нейроэндокринными клетками рыбы.

Одна из фракций яда этих улиток вызывала у мышей длительное состояние гипоактивности — потеря равновесия и седация могли продолжаться более трех часов. Как показал анализ, активный компонент яда имеет пептидную природу и является миметиком соматостатина. Новый ядовитый пептид получил название консоматин Ro1. Исследование транскриптома конусов обнаружило последовательность, кодирующую консоматин Ro1. Оказалось, что он синтезируется в виде неактивного пропептида, который затем процессируется трипсин- и субтилизин-подобными сериновыми протеазами.

Консоматин Ro1 – это первый известный природный яд, который представляет собой миметик соматостатина. В ходе эволюции этот пептид приобрел повышенную стабильность и даже в исходном виде может быть использован как аналог соматостатина в составе лекарственных препаратов. Авторы определили его строение с помощью рентгеноструктурного анализа и обнаружили большое сходство с октреотидом, синтетическим аналогом соматостатина. Консоматин Ro1 специфически активирует рецепторы соматостатина человека, относящиеся к двум из пяти подтипов.

Эксперименты на мышах показали высокий потенциал консоматина Ro1 как болеутоляющего средства. Ученые предполагают, что это вещество также может найти применение в терапии рака и эндокринных заболеваний.

«Каким-то образом улитки-конусы берут часть своих гормонов и превращают их в оружие», — говорит руководитель работы Хелена Сафави-Хемами, адъюнкт-профессор Университета Юты и доцент Копенгагенского университета. В 2020 году вышла статья с ее участием о минимизированном аналоге инсулина на основе другого пептида из яда конусов.