Вакцина с антигеном ВИЧ вызвала образование нейтрализующих антител у макак

Для создания вакцины против ВИЧ разрабатывают иммуногены, способные индуцировать выработку антител с широкой нейтрализующей активностью, или широко нейтрализующих антител (ШНАТ) — то есть эффективных против различных штаммов ВИЧ. О новых достижениях в этом направлении сообщают две статьи, опубликованные в Science Immunology. Обе они посвящены подходам к выработке ШНАТ, которые связываются с консервативным эпитопом оболочечного гликопротеинового комплекса ВИЧ (Env) — с его ключевым участком, взаимодействующим с рецептором CD4 клеток иммунной системы. Этот участок называется CD4bs (CD4 binding site) и отличается высокой консервативностью, поэтому можно ожидать, что антитела к нему будут нейтрализовать разные штаммы. К таким антителам относятся, например, ШНАТ класса VRC01.

В качестве вакцинных антигенов, которые должны способствовать выработке ШНАТ класса VRC01, используют модифицированные тримеры Env, более стабильные, чем нативный белок, и с наибольшей вероятностью вызывающие продукцию антител против консервативных эпитопов. Первый стабильный тример BG505 SOSIP.664 для вакцинации сделали еще в 2013 году. (Подробнее в обзоре на PCR.NEWS.) BG505 — это штамм ВИЧ, аббревиатура SOSIP означает дисульфидную связь, соединившую субъединицы Env gp120 и gp41 (S-O-S), и замену изолейцина в положении 559 на пролин (IP). Сегодня проходят клинические исследования различные варианты вакцин, содержащих тримеры этого типа, а также кодирующие их мРНК-вакцины.

В новых двух статьях описаны доклинические исследования очередного варианта тримера — BG505 SOSIP GT1.1 (germline trimer 1.1, далее просто GT1.1). Как понятно из названия, он нацелен на клетки зародышевой линии и вызывает формирование широкого спектра предшественников ШНАТ класса VRC01. Особенность иммунного ответа на ВИЧ в том, что наивные В-клетки эволюционируют, накапливая мутации в генах антител; такое «созревание аффинности» может привести к появлению ШНАТ. (В этом помогают многократные иммунизации специально сконструированными антигенами.) Но продуцировать ШНАТ сможет лишь небольшая доля наивных В-клеток с особыми генетическими свойствами. Вакцины, «адресованные» наивным клеткам, называют «таргетирующими зародышевую линию» (germline targeting). Они также начали проходить клинические исследования, в том числе и GT1.1.

Авторы первой статьи (Том Кэниелс и др.) оптимизировали конструкцию GT1.1, а затем вводили его гуманизированным мышам и взрослым макакам-резусам. У мышей после единственной иммунизации были обнаружены клетки, продуцирующие разнообразные предшественники антител класса VRC01. У обезьян нет ортолога человеческих генов, которые давали бы возможность производить VRC01. Тем не менее сыворотка крови животных, иммунизированных сначала GT1.1, а потом архетипичным белком BG505 SOSIP, содержала антитела, которые нейтрализовали полностью гликозилированные частицы ВИЧ (штамм BG505, из белка которого происходит исходный антиген) и при этом связывались с CD4bs. Некоторые моноклональные антитела могли нейтрализовать различные штаммы вирусов, которые считаются устойчивыми к нейтрализации (хотя и не все из них). Для получения ШНАТ, охватывающих все разнообразие ВИЧ, по-видимому, потребуются дополнительные иммунизации.

Так как подростков, живущих с ВИЧ, становится все больше, важный вопрос — иммунизация детей. Авторы второй статьи (Эшли Нельсон и др.) иммунизировали детенышей макак GT1.1 и затем BG505 SOSIP и сравнивали эффект с иммунизацией одним BG505 SOSIP. Оба иммуногена индуцировали появление нейтрализующих антител против аутологичного вируса, но только детеныши, привитые GT1.1, генерировали антитела-предшественники ШНАТ. Подобная стратегия иммунизации может обеспечить защиту до сексуального дебюта, отмечают авторы.

Таким образом, тримерные иммуногены, таргетирующие зародышевую линию, способствуют появлению нейтрализующих антител к консервативным эпитопам ВИЧ. Эти доклинические данные внушают оптимизм в отношении результатов клинических испытаний на людях. Тем не менее отмечается и минус использования тримеров в качестве иммуногена: они могут генерировать иммунодоминантные офтаргетные антитела, препятствующие развитию желаемого иммунного ответа.

Три дозы вакцины против ВИЧ вызвали появление антител, нейтрализующих разные штаммы