Генетика в медицине: диагностика, терапия, фармакология

В Санкт-Петербурге прошел XI Съезд Российского общества медицинских генетиков (РОМГ). «Его цель - способствовать обмену опытом и повышению информированности специалистов о фундаментальных и прикладных исследованиях в области медицинской генетики, развитию и укреплению связей между учреждениями науки, высшей школы и здравоохранения, профессиональных контактов ученых и врачей». Команда PCR.NEWS с большим интересом послушала доклады на пленарном заседании и предлагает читателям отчеты о них.

Сергей Куцев: «Таргетное секвенирование пока остается, но на следующем съезде мы уже вряд ли будем о нем говорить»

Академик РАН Сергей Иванович Куцев, директор ФГБНУ «МГНЦ» имени академика Н.П. Бочкова, член экспертного совета фонда «Круг добра», рассказал о внедрении геномных и постгеномных технологий в диагностике и лечении наследственных заболеваний.

Существуют два способа поставить диагноз пациенту с таким заболеванием: пресимптоматическое выявление в ходе скрининга и диагностика после появления симптомов.

Расширенный пренатальный скрининг — массовое обследование российских новорожденных на 36 редких и наследственных заболеваний — начался два года назад, но в его основу легли проводившиеся ранее пилотные проекты. В рамках проекта, который финансировали компании Novartis и ООО «Скопинфарм», более 200 000 новорожденных в восьми регионах России были обследованы на спинальную мышечную атрофию (СМА) и первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС). В частности, ПИДС были выявлены у 14 новорожденных (частота 1: 14,5 тысяч человек). Примечательно, что пониженное содержание В-клеток, соответствующее критериям иммунодефицита, обнаружили у одного ребенка с синдромом Дауна. Пилотных проектов по СМА было несколько, и в ходе их была установлена частота встречаемости 1:7 865.

Эти данные помогли разработать алгоритмы скрининговых исследований. Так, при скрининге на первичные иммунодефициты в ходе подтверждающей диагностики, помимо измерения концентраций TREC и KREC выполняется не только иммунотипирование, но и FISH на хромосомные аномалии, в том числе на 21-ю хромосому, чтобы исключить синдром Дауна, и затем NGS секвенирование экзома. Количество генов, мутации в которых могут приводить к первичным иммунодефицитам, огромно, подчеркнул докладчик.

Сергей Куцев представил некоторые результаты программы расширенного неонатального скрининга за 2023–2024 гг. Достигнут 99%-ный охват новорожденных (скрининг прошли 2 444 032 ребенка из 2 466 615), при этом 3,5% при первичном скрининге были включены в группу риска. У 207 детей подтвердился диагноз «врожденный дефицит иммунитета» (ВДИ). Неожиданно высокой оказалось частота тяжелых комбинированных иммунодефицитов — 1 на 63 тысячи; по-видимому, таким образом повлияли данные из республик Северного Кавказа, где частота заболеваний этой группы повышена. Средняя частота СМА близка к рассчитанной в пилотных проектах (1 на 8 876 новорожденных); можно сделать вывод, что пропущены лишь единичные случаи.

Интересные данные получены по наследственным болезням обмена. Ожидаемо чаще всего встречаются гиперфенилаланинемии (группа заболеваний, к которым относится фенилкетонурия). Но кроме того, частота дефицита дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот (Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCADD) по РФ — 1 на 25 тысяч, а в Северной Осетии — примерно 1:1000. Расширенный скрининг выявил существенные отличия от «среднего» для ряда регионов, так, в Чеченской Республике повышена частота тирозинемии I, в Дагестане — изовалериановой ацидурии.

Затем докладчик перешел к диагностике пациентов, у которых есть клинические симптомы и варианты диагноза. Здесь есть три основных подхода. Первый — селективный скрининг, обследование групп пациентов с определенными клиническими проявлениями. Например, в рамках скрининга на наследственные болезни обмена веществ сотрудники МГНЦ в 2020–2025 гг. провели более 100 тысяч тестов с использованием тандемной масс-спектрометрии и газовой хроматографии с масс-спектрометрией, причем удалось поставить 1236 диагнозов — это хороший результат. Панельное секвенирование (почти 5000 исследований) позволило поставить 1691 диагноз.

До внедрения неонатального скрининга в МГНЦ выполняется селективный скрининг на СМА. Начиная с 2020 года количество направлений на скрининг резко возросло, поскольку стало возможным лечение этого заболевания. Также лаборатория ДНК-диагностики МГНЦ проводит селективный скрининг на мышечную дистрофию Дюшенна и выявляет ее с высокой эффективностью (82%).

Еще одно направление работы — поиск новых биомаркеров для селективного скрининга, например, для болезни Фабри у женщин (это Х-сцепленное заболевание, и его диагностика у женщин затруднена).

Второй подход — эпидемиологические исследования наследственных заболеваний, которые и выявляют болезни у пациентов, и показывают отягощенность наследственными патологиями для того или иного региона. В МГНЦ проводятся исследования редких наследственных заболеваний в Карачаево-Черкесии и Северной Осетии — Алании, выявлены определенные региональные особенности.

Третий подход — диагностика по клиническим симптомам, по результатам комплекса лабораторных, клинических, инструментальных исследований. Важную роль играет глубокое фенотипирование — описание пациента в терминах Human Phenotype Ontology. Согласно данным HPO, более 5200 наследственных заболеваний имеют особенности фенотипа лицевой части черепа, причем современные методы анализа антропометрических данных помогают не только ставить диагнозы, но и выявлять новые генетические закономерности. «Мы очень много теряем в плане диагностики, когда недообследуем пациентов с клинической точки зрения, а затем хотим получить от молекулярного генетика молекулярно-генетический диагноз», — отметил Сергей Куцев.

Докладчик рассказал о новых находках российских специалистов. В последние несколько лет сотрудники МГНЦ приняли участие в описании новых заболеваний, таких как синдром KINSSHIP или TMEM222-ассоциированное несиндромальное нарушение интеллектуального развития. Был открыт новый ген, варианты в котором ассоциированы с митохондриальными патологиями — синдромом Ли и наследственной оптической нейропатии Лебера, — ядерный ген DNAJC30. Докладчик отметил роль клиницистов-офтальмологов, которые сформировали группу пациентов для этого исследования. Исключительно важно в научном и практическом плане формирование когорт пациентов с одним клиническим диагнозом.

Готовится к публикации новая работа сотрудников МГНЦ, которые обнаружили биаллельные варианты с потерей функции в гене AIP, приводящие к тяжелому метаболическому заболеванию (аденома гипофиза). Уже опубликована статья о новом эндокринном фенотипе, связанным с вариантом в гене тубулин-специфического шаперона Е (TBCE). Есть ряд публикаций по редким наследственным опухолевым синдромам.

Особое внимание докладчик уделил муковисцидозу. Регистр пациентов с этим заболеванием содержит информацию более чем о 4000 больных, и среди них уже 31,4% — взрослые; благодаря новым подходам к терапии продолжительность жизни растет. Диагностика муковисцидоза включает и технологии измерения разности кишечных потенциалов, и потовые пробы, однако в настоящее время пора обсуждать переход на новую концепцию, включающую молекулярно-генетические методы.

Следующая часть доклада была посвящена генетическим технологиям, применяемых для диагностики наследственных заболеваний. Нет «золотого» метода, идеального во всех случаях, подчеркнул Сергей Куцев. Существуют разные типы мутаций (точечные миссенс- и нонсенс-мутации, мутации сайта сплайсинга, делеции/дупликации, как короткие, так и протяженные, экспансии повторов, инверсии), в одних ситуациях мутация известна, в других известно хотя бы ее положение или же неизвестно ни то, ни другое, — соответственно, существуют и разные подходы к анализу.

Однако появление доступного по цене исследования полного генома все меняет, потому что оно позволяет видеть все типы мутаций.

Таргетное секвенирование, как панельное, так и экзомное, сохраняет свою актуальность и работает достаточно хорошо. Тем не менее даже эффективность анализа полного экзома ограничена.

«Таргетное секвенирование пока остается, но я думаю, что на следующем съезде мы уже вряд ли будем о нем говорить, потому что технологии полных геномов упрощаются и удешевляются», — сказал Сергей Куцев. Цена секвенирования полного генома стремительно снижается и, вероятно, достигнет 10-20 тысячам рублей, при этом оно намного информативнее. Тем не менее, что панельное секвенирование, скорее всего, будет и дальше применяться в онкологии.

Сейчас полногеномные исследования проводятся главным образом в научных целях, в частности, для пополнения биобанков. WGS в клинике — пока лишь небольшая часть, но это может быстро измениться.

Проблемой остается неравная представленность различных рас и этносов в биобанках. Российские данные до недавнего времени в биобанках отсутствовали, однако ситуацию изменила инициатива «100 000 + Я», которую осуществляет ООО «Биотехнологический Кампус» при финансовой поддержке компании «Роснефть».

Однако среди найденных мутаций преобладают варианты неясного клинического значения (VUS): их больше, чем доброкачественных и патогенных вместе взятых.

Доля пациентов, которым удается поставить диагноз, растет с появлением новых методов анализа генома, а также увеличивается при переанализе с учетом новых литературных данных, превышая в итоге 50%.

В то же время создается ощущение, что эффективность выявления причин наследственных заболеваний с помощью анализа кодирующих участков генома достигла плато и больше не растет. Необходимо развивать определение клинической значимости выявленных вариантов методами функционального анализа, причем как в кодирующих, так и в некодирующих участках. «Работой на долгие годы вперед» докладчик назвал разработку и внедрение методов РНК анализа, в частности, для изучения влияния вариантов на сплайсинг. Необходимы также исследования на уровне белка. Другие важные темы — эпигенетика, регуляция экспрессии генома на хромосомном уровне и роль топологически ассоциированных доменов (TAD), гипоморфные варианты (снижающие активность или экспрессию и не всегда рассматриваемые как патогенные, но способные вызывать заболевания в определенных случаях).

Понимание молекулярных механизмов развития заболевания делает возможной разработку терапии. Генная терапия, терапия антисмысловой РНК уже представлены среди препаратов, которыми в РФ обеспечивает фонд «Круг добра». Возможно положительное решение экспертного совета и по препаратам на основе редактирования ДНК, сообщил докладчик. В МГНЦ тоже ведутся работы по генной терапии муковисцидоза (см. интервью со Светланой Смирнихиной).

«Вариантов для лечения много. Конечно, генотерапия — это то, что нам близко, понятно, что мы хотим увидеть, но и малые молекулы никто не отменял, фермент-заместительные препараты никто не отменял, и они остаются эффективными», — сказал в заключение докладчик. 

Сергей Иллариошкин: «Человек с молоточком в руках должен знать генетику, биохимию, основы молекулярной медицины»

Академик РАН Сергей Николаевич Иллариошкин, заместитель директора по научной работе ФГБНУ «Научный центр неврологии» (НЦН), рассказал о том, как прогресс в медицинской генетике меняет образ мышления врача-невролога.

Около 14% идентифицированных генов человека — 2800–3000 из 20 000 — обусловливают наследственные неврологические заболевания. На практике врачи имеют дело примерно с 1500 генами, то есть существует столько же форм моногенных наследственных заболеваний нервной системы, и еще около 3000 заболеваний имеет выраженную генетическую составляющую. Неврология предоставляет яркие примеры генетически гетерогенных заболеваний: с эпилепсией ассоциированы более 500 генов, с аутосомно-рецессивными атаксиями — более 200; для бокового амиотрофического склероза (БАС) известно 28 генов, для первичного паркинсонизма — 23, и т.д.

При этом все время появляются новые данные: только за 2024 — начало 2025 гг. было открыто еще 15 новых генов и 5 новых фенотипов нервно-мышечных болезней.

Авторы недавно опубликованной работы предложили аналитический алгоритм, оценивающий груз редких генетических вариантов для менделевских болезней. Используя данные участников проекта 100,000 Genomes, они проанализировали 72 690 геномов (34 851 пробанд плюс родственники) и нашли 141 новую ассоциацию, 69 из них были приоритизированы в соответствии со стандартными критериями, 30 ассоциаций связаны с известными экспериментальными подтверждением патогенности. В этой работе было открыто пять новых моногенных генетических заболеваний, три их них имели отношение к нервной системе (эпилепсия, шизофрения, болезнь Шарко — Мари — Тута).

Такой прогресс вызывает энтузиазм у новых поколений врачей-неврологов. Но именно для неврологии методы анализа генома, как панельные, так и экзомные и даже полногеномные, часто оказываются безрезультатными. При неврологических заболеваниях широко распространены сложные для анализа типы мутаций, такие как делеции, дупликации, экспансии повторов. Например, два недавно открытых заболевания из группы аутосомно-рецессивных атаксий, атаксия Фридрейха и синдром CANVAS, — это экспансии повторов, которые не выявляются панельным или экзомным анализом.

«Вот почему мы в неврологии так дорожим каждым новым методом, каждой новой технологией, которая появляется в наших руках», — отметил Сергей Иллариошкин.

В последние годы особенно полезным оказалось нанопоровое секвенирование, которое позволяет не только анализировать сверхдлинные экспансии повторов, но и определять их конфигурацию. Для того же синдрома CANVAS только одна из пяти конфигураций является патогенной.

Генетические факторы имеют значение при выборе терапии неврологических заболеваний. Так, единственный препарат для лечения гиперкинеза при болезни Гентингтона — это тетрабиназин, и его дозы более 50 мг в сутки нельзя назначать без тестирования на ген CYP2D6 цитохрома P450 2D6, что зафиксировано в клинических рекомендациях. При выборе терапии для пациентов со СМА ключевую роль играет число копий гена SMN2, активность которого компенсирует повреждения SMN1. (Если копий более четырех, возможно активное наблюдение.) При выборе терапии прогрессирующей миодистрофии Дюшенна необходимо точное знание молекулярной топографии мутации в гене DMD.

Невролог, «человек с молоточком в руках», по-прежнему обязан в совершенстве знать современные методики визуализации, нейрофизиологию, нейропсихологию, психиатрию, нейрофармакологию, нейроиммунологию, подчеркнул докладчик. Но современный невролог также должен знать генетику, биохимию, основы молекулярной медицины.

Одна из задач невролога — выстраивать гено-фенотипические корреляции, соответствия между определенными симптомами и мутациями в определенных группах генов. Например, при мутациях в некоторых генах, связанных с наследственными спастическими параплегиями, может наблюдаться атактический фенотип, а мутации в генах, связанных с атаксиями, могут давать параплегию. Это не только привело к пересмотру номенклатуры (всю группу болезней теперь называют спиноцеребеллярными дегенерациями), но и изменило подход к обследованиям пациентов и их семей.

«Большая четверка» классических возрастозависимых нейродегенеративных заболеваний — болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и паркинсонизм-плюс, лобно-височная дегенерация и болезнь двигательного нейрона. Генетика играет ключевую роль в их развитии, но при большинстве из них лишь 10% заболевания моногенные. Более того, гены, вовлеченные в развитие этих заболеваний, «перемешаны и взаимосвязаны», картина в целом чрезвычайно сложна.

Но есть хорошие подсказки: например, генетика нейродегенеративных заболеваний — это в значительной степени генетика нарушений естественных механизмов очистки клетки от возрастных повреждений. Это хорошо видно на примере болезни Паркинсона. Многие продукты генов паркинсонизма так или иначе имеют отношение к различным каскадам митофагии. 

Десять лет назад никто бы не поверил, что методы терапии нейродегенеративных заболеваний дойдут до поздних стадий клинических исследований, но сегодня это реальность, отметил Сергей Иллариошкин. Одна из самых частых форм болезни Паркинсона связана с геном LRRK2, и сегодня успешно проходят испытания антисмысловые олигонуклеотиды к мРНК этого гена. Самая частая форма — GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона, и стадии 2 КИ достигла ее генная терапия с помощью вектора на основе аденоассоциированного вируса. Это лишь два примера из многих. Докладчик упомянул и российскую разработку, основанную на применении «фармакологического шаперона».

Появляются подходы к терапии болезни Гентингтона (PCR.NEWS следит за этой тематикой). В исследованиях томинерсена от Ionis Pharmaceuticals (мы упоминали об их приостановке, но сейчас они возобновлены) принимал участие и Научный центр неврологии.

Для модификатора сплайсинга PTC518 — перорального препарата от PTC Therapeutics, который вызывает аллельно-специфическое подавление экспрессии гентингтина, — недавно получены хорошие результаты. «Надеюсь, у нас тоже скоро будет возможность с ним поработать», — сказал Сергей Иллариошкин.

Докладчик не обошел вниманием и аллельселективный антисмысловой олигонуклеотид WVE-3 — разработку компании Wave Life Sciences, которая занимается терапевтическим редактированием РНК и в конце 2024 года сообщила о впечатляющем успехе в этом направлении.

Существует и таргетная терапия тяжелейшего заболевания — бокового амиотрофического склероза. Препарат ION363 (Jacifusen, Ulefnersen), разработанный в Ionis, содержит АСО к мРНК белка FUS; на момент презентации в исследовании участвовало 18 человек с симптомами и без; клинический эффект есть.

Следующая часть доклада была посвящена генетическим биобанкам. База генетических данных НЦН содержит около 40 тысяч единиц хранения с сопутствующей информацией. Эта база дает возможность набирать для исследование достаточное число пациентов. В частности, благодаря этому в НЦН была разработана методика двухэтапного фрагментного анализа для выявления синдрома CANVAS, и удалось показать, что это самая частая причина прогрессирующих атаксий у взрослых.

Сосудистые заболевания мозга тоже могут иметь генетические причины, в том числе хорошо известная неврологам ЦАДАСИЛ с характерными признаками, выявляемыми на томограмме.

Среди курабельных орфанных неврологических заболеваний особое внимание привлекает СМА. Это клинически гетерогенное заболевание, у взрослых встречаются СМА типов 2, 3, 4; последнее, в частности, начинается в 30–40 лет и прогрессирует очень медленно. Если у маленьких детей СМА теперь диагностируется в ходе неонатального скрининга, то у взрослых пациентов диагностика сложна. По данным НЦН, средняя задержка с диагнозом у взрослых для СМА второго типа — 35 месяцев, для СМА третьего и четвертого типов — 108 месяцев, а рекорд — 408 месяцев! Человек не мог получить диагноз десятилетиями. Электронейромиография — важный диагностический метод, подчеркнул докладчик, но при наличии обоснованного подозрения на СМА от этого этапа можно отказаться и сразу направить пациента на ДНК-диагностику, чтобы не терять времени.

Внимание к СМА, разумеется, вызвано возможностями терапии детских форм. Чем раньше начинается лечение любым из трех существующих препаратов, тем лучше результаты. У взрослых все гораздо сложнее: особенно при СМА второго типа, которая обычно приводит к тяжелой инвалидности. Здесь можно говорить скорее о стабилизации состояния, сохранении имеющихся двигательных функций, ограниченном улучшении. Около 89% взрослых пациентов со СМА считают успехом отсутствие прогрессирования. И у взрослого пациента, чтобы оценить эффективность или неэффективность препарата, требуется продолжительное наблюдение — не менее двух лет.

Очевидно, что новые методы выявления и терапии СМА изменят то, что написано о ней в литературе. Пациентов с этим диагнозом станет больше, изменятся фенотипические проявления. О долговременных эффектах лечения СМА пока еще ничего не известно, так как с самых первых случаев прошло немногим больше шести лет. Многое и сегодня происходит впервые, как, например, внутриутробное лечение рисдипламом. За 30 месяцев наблюдения у ребенка не появились клинические признаки СМА, но что будет дальше, прогнозировать невозможно. «Поэтому настраивать себя на многолетние наблюдения этих пациентов мы должны уже сейчас», — подчеркнул докладчик.

Взрослые неврологи хуже знакомы со спецификой нейрогенетических заболеваний, так как в педиатрической практике они намного чаще встречаются. В педиатрии медицинская помощь обычно лучше интегрирована между различными специалистами, и, как правило, больше материальных ресурсов. Вот почему взаимодействие взрослых неврологов с детскими может быть весьма плодотворным.

В качестве примера докладчик привел экспансию CGG-повторов в гене FMR1. Гиперэкспансия повторов в регуляторной области этого гена приводит к синдрому FRAXA (синдром ломкой Х хромосомы), который проявляется в детстве и приводит в том числе к умственной отсталости. А при промежуточном уровне экспансии в пожилом возрасте развивается синдром FXTAS (синдром тремора/атаксии, ассоциированный с Х-хромосомой). Сотрудники НЦН задались вопросом: почему эти пожилые больные не попадают к ним, хотя их должно быть не меньше, чем детей с синдромом ломкой Х-хромосомы? Они обратились к коллегам-педиатрам, чтобы найти семьи с подтвержденным молекулярным синдромом FRAXA, чтобы обследовать родственников-мужчин по женской линии, и действительно, удалось найти пациентов с FXTAS.

Болезненная проблема — передача пациентов от детских неврологов к взрослым и ограничения для пациентов старше 19 лет в получении препаратов через фонд «Круг добра». Сергей Иллариошкин рассказал об одной такой пациентке. У девочки в полтора года заподозрили СМА, в три года подтвердили диагноз «СМА второго типа». Болезнь прогрессировала, в 14 была начата неинвазивная вентиляция легких и установлена металлоконструкция на позвоночник. В 17 лет девочка начала получать рисдиплам, ее самочувствие улучшилось, стало легче дышать, увеличились сила, выносливость, вырос объем движений. А после 19 лет препарат был отменен: как известно, региональные бюджеты не всегда справляются с обеспечением взрослых пациентов. Мышцы снова стали слабеть, девушка наблюдается у психиатра с депрессией. Отстаивать интересы таких пациентов, доказывать их право на получение помощи тоже приходится врачам-неврологам, и это тоже часть их работы, подчеркнул докладчик.

Дмитрий Сычев: «Клиническая фармакогенетика: вчера, сегодня, завтра»

О фармакогенетике в современной медицине рассказал академик РАН Дмитрий Алексеевич Сычев, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е.Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Лекарственные препараты не всегда действуют так, как ожидается. Например, достичь целевых показателей артериального давления не удается в 40–70% случаев. В 2023 году Росздравнадзор получил более 45 тысяч сообщений о серьезных нежелательных реакциях, в реальности их может быть в 10 раз больше. Например, желудочно-кишечное кровотечение может развиться при применении антитромботических препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), глюкокортикостероидов, цитостатиков, а часто при их сочетании. «Стоимость» такого осложнения для системы здравоохранения в Москве достигает 70–220 тысяч рублей.

Причины неадекватного фармакологического ответа могут быть различными. В случае тех же кровотечений при назначении оральных антикоагулянтов лишь треть случаев связана с дефектами оказания медпомощи, остальные две-трети — с индивидуальной чувствительностью на препараты.

Эффективность препаратов, безусловно, зависит от правильного применения. Докладчик вместе с коллегами показали, что в группе пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших антитромботические препараты для профилактики ишемического инсульта, у которых инсульт все же произошел, почти у половины препарат в плазме крови не определялся, а среди тех, у кого инсульта не произошло, таких было около 1,5%. Безопасность антитромботических препаратов определяется многими факторами, и помимо превышения концентраций, это определенные генетические маркеры, существенно повышающие риски.

Докладчик перечислил важные негенетические факторы, такие как возраст, межлекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, особенно печени и почек, которые отвечают за выведение лекарственных препаратов, особенности питания и вредные привычки. Тем не менее вклад генетических особенностей пациента в индивидуальный ответ на лекарство достаточно велик.

Дмитрий Сычев напомнил слушателям основные вехи истории персонализированной медицины в России. «Каждый больной, по различию сложения своего, требует особого лечения, хотя болезнь одна и та же», —писал ординарный профессор патологии и терапии медицинского факультета Московского университета Матвей Яковлевич Мудров (1776–1831). Основатель клинической фармакологии, академик Борис Евгеньевич Вотчал в 1960-е годы записал лекции, в которых фактически ставился вопрос о персонализированной фармакотерапии. Именно ему принадлежит часто цитируемая ироничная фраза: «Все назначается три раза в день, кроме слабительных и снотворных». В это же время появляется термин «фармакогенетика», который ввел немецкий врач Фридрих Фогель, а по другой версии — Арно Мотульский из Вашингтонского университета. В 1962 году вышла книга Вернера Калова с таким названием, а в 1981 году — книга «Клиническая фармакогенетика» на русском языке, которую написал завкафедрой Тернопольского медицинского института Николай Павлович Скакун. Экспериментальная фармакогенетика в РФ появилась и развивалась благодаря академику РАН С.Б. Серединину; его «Лекции по фармакогенетике» были изданы в 2004 году.

Долгое время фармакогенетические феномены считались редкими. Именно такие примеры приводятся в знаменитом учебнике по фармакологии академика РАН Д.А.Харкевича: длительное апноэ при применении дитилина на фоне недостаточности холинэстеразы, хорошо известная анестезиологам злокачественная гипертермия во время ингаляционного наркоза галогенсодержащими средствами при полиморфизме гена RYR1.

На самом деле таких феноменов гораздо больше, и ими занимается клиническая фармакогенетика, которая возникла на стыке фармакологии, клинической фармакологии и клинической генетики. Родоначальники этого направления в нашей стране — академики Владимир Ильич Кукис и Николай Павлович Бочков. В рамках современной парадигмы рассматриваются прежде всего однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, продукты которых так или иначе влияют на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов.

В 2005 году была опубликована статья «Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации» в журнале «Молекулярная биология» (т. 39, № 3, с. 403–412). Биочип — «первая фармакогенетическая панель, на тот момент такая самая современная», отметил докладчик, — был разработан А.С. Глотовым, а идея принадлежала Владиславу Сергеевичу Баранову.

Сейчас существует множество международных консорциумов и баз данных фармакогенетических исследований, на основании которых формируются алгоритмы персонализации выбора и дозировки лекарственных препаратов.

В России проводится много фармагенетических исследований; публикаций по данным PubMed 227. Эти направления финансируют РНФ и Минздрав. Создается геномный центр мирового уровня на базе РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, который будет заниматься развитием фармакогенетики. Разрабатывается методология клинических исследований алгоритмов персонализации фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования.

Для внедрения фармакогенетического подхода необходимы следующие этапы: поиск гена кандидата, разработка алгоритма персонализации на основе машинного обучения с учетом генетических и негенетических особенностей пациента, разработка и валидация компьютеризованной системы поддержки принятия решения, проведение клинико-экономического анализа (оценка технологии здравоохранения — ОТЗ), обучение врачей.

В качестве примера поиска гена-кандидата докладчик привел отечественное исследование по персонализации для пожилых пациентов терапии феназепамом, самым популярным отечественным транквилизатором. В этой работе было показано, что феназепам метаболизируется в первую очередь цитохромом CYP3A4, а изучение полиморфизма генов цитохромов помогает прогнозировать эффекты препарата.

Варфарин — классический пример препарата, которому необходима персонификация по генетическим факторам. Он эффективно предотвращает тромбозы, но, согласно мировым данным, с ним связано больше всего смертей от кровотечения при неправильном дозировании, и персонификация может повысить безопасность. Следующее поколение антитромботических препаратов, прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) — дабигатран, ривароксабан, апиксабан — более безопасны. И для них докладчик с коллегами с помощью технологий экзомного секвенирования нашли новые полиморфные маркеры, которые позволяют прогнозировать их эффективность и безопасность для конкретного пациента.

А для варфарина многофакторная модель прогнозирования индивидуальной дозы «упакована» в онлайн-калькулятор, которым могут пользоваться врачи, и это ускоряет подбор дозы, снижает количество кровотечений и обеспечивает более стабильный антикоагулянтный эффект.

Сотрудник Дмитрия Сычева Карим Бадович Мирзаев получил премию Правительства Москвы для молодых ученых за 2021 год за разработку в рамках докторской диссертации алгоритма выбора антиагрегантов у больных с острым коронарным синдромом, сочетанием ОКС и фибрилляции предсердий или ишемическим инсультом на основе молекулярно-генетических маркеров, в частности, микроРНК. Были выполнены и другие интересные работы: найдены фармакогенетические маркеры развития сухого кашля при применении эналаприла, созданы калькулятор прогнозирования гепатотоксичности препаратов против коронавируса SARS-CoV-2 (ремдесивира, фавипиравира, молнупиравира), система поддержки принятия решения по выбору психотропных препаратов у больных с алкогольным галлюцинозом.

Важно доказывать экономическую целесообразность фармакогенетического тестирования, подчеркнул докладчик; без экономического анализа никакое внедрение невозможно. Кроме того, необходимо иметь в виду этнические факторы: распространение фармагенетических маркеров различается в разных этнических группах.

Фармакогенетическое тестирование уже включается в инструкции по применению препаратов — для 187 международных непатентованных наименований из почти 900, входящих в список ЖНВЛП, уже имеется информация о влиянии генетических факторов. Согласно недавно опубликованным данным британских ученых, фармакогенетика может снизить нежелательные реакции на лекарственные препараты в 9% случаев. В основном это были препараты, применяемые в психиатрии и кардиологии. В другом обширном исследовании было показано, что массовое тестирование с помощью панели всего лишь из 12 генов, включающей 50 полиморфных аллелей, снижает риски развития серьезных побочных реакций на 30%.

Такое тестирование следует шире внедрять в клиническую практику. Важно, чтобы врачи имели представление о том, что такое фармакогенетика и для чего она нужна, отметил докладчик; Результаты опросов говорят о том, что осведомленность и готовность использовать достижения фармакогенетики в своей работе пока недостаточно высока.

Следует также повышать доступность фармакогенетического тестирования. На январь 2025 года 82% медицинских организаций не имели возможность проводить фармагенетическое тестирование, 76% не проводили терапевтический лекарственный мониторинг.

Чтобы преодолеть эти ограничения, нужно «погрузить» фармакогенетику в клинические рекомендации и организовать обучение врачей, над чем активно работают специалисты Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования. Школа молодых ученых по фармакогеномики скоро пройдет в седьмой раз, сообщил докладчик. Вышла монография «Прикладная фармакогенетика» под редакцией Д.А. Сычева, издается журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика». В РАН создан научный Совет по персонализированной медицине, есть также рабочая группа по фармакогеномике и персонализированной фармакотерапии

Что касается перспектив, прежде всего, по мнению докладчика, необходимо создать национального биобанка и регистра пациентов с «неадекватным» фармакологическим ответом. Необходимо развивать отечественные фармакогенетические исследования, и формировать собственные алгоритмы персонализации, «особенно тех препаратов, которые реально влияют на демографию». Нужно продолжать разрабатывать и регистрировать фармакогенетические тест-системы на основе ПЦР, создавать национальную фармакогенетическую базу знаний. Нужны системы поддержки принятия решений для выбора соответствующих препаратов и режима дозирования. И конечно, необходимо формировать компетенции у не только врачей, но и у других специалистов здравоохранения, и у организаторов здравоохранения. В итоге должны быть созданы «лекарственные информационные центры» наподобие тех, что действуют в Швеции и других скандинавских странах, где специалисты здравоохранения могли бы получать консультации по клинической фармакологии.

Дмитрий Сычев закончил свой доклад еще одним афоризмом Е.Б. Вотчала: «Поменьше лекарств, только то, что необходимо!»

Информация о докладчиках

Сергей Иванович Куцев, академик РАН, директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» имени академика Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Министерства здравоохранения РФ, президент Ассоциации медицинских генетиков, член экспертного совета фонда «Круг добра».

Сергей Николаевич Иллариошкин, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФГБНУ НЦН, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ВО Российский университет медицины.

Дмитрий Алексеевич Сычев, Академик РАН заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е.Вотчала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (РМАНПО) Минздрава России

Еще пострелизы со Съезда РОМГ

От генодиагностики к терапии

Об успехах популяционной генетики и современной цитогенетике