Иммунные клетки растений и другие новости недели

Причина отторжения свиного сердца после трансплантации человеку, новый тип скелетной ткани — липохрящ, симуляция черепно-мозговых травм на органоидах мозга, приводящая к реактивации вируса герпеса, и многое другое в воскресном обзоре.

Художник:
Екатерина Конькова

Трансплантация органов

1. В 2023 году была выполнена вторая ксенотрансплантация генетически модифицированного свиного сердца человеку (первая — в 2022 году). У пациента появились признаки отторжения трансплантата, он отказался от поддерживающей терапии и умер через 40 дней после операции. Теперь опубликован отчет, в котором подробно описано состояние пациента. Авторы делают вывод, что причиной отторжения стали антитела к свиным антигенам, хотя изначально у пациента их уровень был низким. На фоне отторжения, вызванного антителами, развилась недостаточность правого предсердия и правого желудочка, а после вскрытия в ксенотрансплантате были выявлены повреждение тканей, потеря эндотелия и гибель миоцитов.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Медицинская генетика

2. Исследователи из Испании и Китая провели анализ миссенс-мутаций в генах белков —такие мутации вызывают около трети всех наследственных болезней человека. Проведя in vitro тесты в дрожжевых клетках, ученые сгенерировали базу данных Human Domainome 1, в которой содержатся данные о влиянии более 500 тысяч миссенс-мутаций на более чем 500 белковых доменов. Оказалось, что в 60% случаев патогенные миссенс-варианты снижают стабильность белка, из-за чего он агрегирует и теряет свои функции. Например, 72% патогенных мутаций, вызывающих катаракту, нарушают стабильность бета-гамма кристаллинов, и белковые агрегаты образуют непрозрачные участки в хрусталике. Другая причина наследственных болезней, вызванных миссенс-мутациями, — потеря функций белка. Например, при синдроме Ретта бо́льшая часть мутаций в MECP2 не дестабилизирует белок, а нарушает его способность связываться с ДНК, в результате белок больше не может выполнять свои функции.

При этом потеря стабильности чаще встречается в рецессивных болезнях, а потеря функций — в доминантных. Например, ретинальные дистрофии могут вызываться как рецессивными, так и доминантными мутациями в белке CRX. Однако в этих случаях есть разница в патогенезе: в первом случае белок становится менее стабильным, но остается функциональным, а во втором нарушаются конкретно его функции.

Физиология

3. Ученые из Калифорнийского университета в Ирвине (США) описали новый тип скелетной ткани — липохрящ. Обычный хрящ представляет собой практически бесклеточную ткань, образованную в основном внеклеточным матриксом. Липохрящи, напротив, состоят из клеток, похожих на адипоциты, но не несущих их маркеры, причем в этих клетках содержатся огромные липидные вакуоли. Такие липохрящи находятся в носу, ухе, гортани и в грудной клетке, они есть у мышей, людей, рукокрылых и у многих других животных. В клетках липохряща активны гены, кодирующие ферменты de novo липогенеза, но при этом нет ферментов, необходимых для расщепления липидов.

У взрослых мышей, которые получали богатую жирами либо низкокалорийную пищу, липидные вакуоли в липохряще не изменялись в размерах. Следовательно, липохрящи содержат «заблокированные» липидные вакуоли: они не могут получать новые жирные кислоты, но и не расщепляют содержащиеся в них липиды, в отличие от обычных адипоцитов.

4. Для обеспечения гомеостаза из эпителиальной ткани выдавливаются субоптимальные клетки, которые затем погибают, а при развитии ткани, напротив, выдавливаются еще живые клетки. Этот процесс также важен при инвазии опухолей. Французские ученые показали, что судьба «лишних» эпителиальных клеток определяется тем, какую силу они прикладывают к соседним клеткам. Передача физических сигналов опосредуется межклеточными контактами, а именно адгезивными. На процесс «выдавливания» клеток из эпителиального монослоя влияет уровень E-кадгерина, который образует адгезивные контакты. При изменении уровня меняется направление «выдавливания» клеток: если в норме они выталкиваются в апикальном направлении, то есть во внешнее пространство, то при нарушении экспрессии E-кадгерина клетки выдавливаются в базальном направлении — происходит инвазия во внутреннее пространство.

Онкология

5. Ученые из Стэнфордского университета (США) выяснили, что пропионат и бутират — короткоцепочечные жирные кислоты, вырабатываемые в основном микробиотой кишечника при переваривании клетчатки — способны эпигенетически регулировать экспрессию генов в клетках кишечника. И пропионат, и бутират выступают в роли гистоновых меток (H3K18pr, H3K18bu, H4K12pr, H4K12bu), что было показано как in vivo в кишечнике мышей, так и в культурах клеток колоректального рака человека, которые обрабатывали или не обрабатывали лекарственными препаратами. Оказалось, что гистоновые метки бутирата и пропионата способствуют открытию участков хроматина и активации экспрессии генов, связанных с ростом и дифференцировкой клеток, а также с транспортом ионов. Вместе с тем бутират по-разному влияет на пролиферацию нормальных и опухолевых клеток кишечника, причем в последнем случае он способствует апоптозу.

6. Группа американских ученых проанализировала все возможные однонуклеотидные варианты (SNV) в ДНК-связывающем домене гена BRCA2; в анализ вошло около 7000 вариантов. В этом домене чаще всего встречаются патогенные миссенс-мутации, ассоциированные с риском развития рака молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы. Внося мутации с помощью CRISPR-Cas9 в клетки HAP1, ученые смогли охарактеризовать 91% вариантов неопределенной значимости как патогенные или доброкачественные. Ранее такие варианты неопределенной значимости не позволяли дать точный результат при проведении генетического тестирования на риски различных типов рака.

Нейродегенеративные заболевания

7. Исследователи из Университета Тафтса (США) симулировали повторные черепно-мозговые травмы на церебральных органоидах, нанося им один или несколько ударов с помощью специальных установок. «Травмы» приводили к нейровоспалению, выраженному глиозом, и реактивации латентного вируса простого герпеса HSV-1, что считается фактором риска для развития болезни Альцгеймера (БА). Инфекция способствовала накоплению бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка, как при БА. Однако если клеточные культуры обрабатывали ингибитором цитокина IL-1β, то фенотип БА и нейровоспаление не развивались.

8. Ученые из Калифорнийского университета в Ирвине установили, что нарушение сплайсинга РНК при болезни Гентингтона ассоциировано с нарушением активности РНК-связывающего белка TDP-43 и изменением паттерна модификаций РНК, вызванных внесением метки N6-метиладенозина (m6A). Используя образцы мозга мышиной модели болезни Гентингтона, ученые показали, что TDP-43, в норме локализующийся в ядре, накапливался в цитоплазме клеток. Помимо этого, в ядрах обнаруживались включения фосфорилированного TDP-43 в комплексе с мутантным гентингтином (mHTT). Вместе с тем нарушалась локализация метилтрансферазы 3 (MTTL3), функция которой состоит во внесении m6A-меток: этот белок тоже перемещался в цитоплазму, а количество меток снижалось.

Те же изменения, связанные с аномальной локализацией TDP-43 и MTTL3 в нейронах, наблюдались не только у мышей, но и в мозге пациентов с болезнями Гентингтона и Альцгеймера.

Подробнее — на PCR.NEWS.

9. Митохондриальные маркеры ацетил-L-карнитин и свободный карнитин (его производное) могут использоваться как маркеры риска развития БА. Ученые из США и Бразилии проанализировали образцы плазмы крови от 93 пациентов с БА и 32 здоровых людей. У пациентов с ранней стадией БА и с нарушениями когнитивных способностей был снижен уровень ацетил-L-карнитина. Были обнаружены также гендерные различия в уровне свободного карнитина: у женщин с БА или с нарушением когнитивных способностей он был снижен, но у мужчин разницы не было. Уровень недостаточности свободного карнитина коррелировал с уровнем когнитивной дисфункции.В то же время чем ниже был уровень свободного карнитина, тем выше были уровни бета-амилоида и тау-белка в спинномозговой жидкости пациентов.

Нейробиология

10. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) представили атлас неокортекса человека, охватывающий префронтальную кору и первичную визуальную кору. Ученые проанализировали транскриптом и доступность хроматина в отдельных клетках из 38 образцов неокортекса, полученных на разных стадиях развития мозга — от первого триместра беременности до подросткового возраста.

Анализируя данные атласа, исследователи выявили новый тип клеток — трипотенциальные промежуточные клетки-предшественники, которые могут дифференцироваться в ГАМКергические нейроны, олигодендроциты и астроциты. На транскрипционном уровне клетки этого типа сходны с клетками глиобластомы, из-за чего ученые предположили, что опухолевые клетки могут использовать программы, активные в эмбриональном развитии, в свою пользу. Исследователи также выявили типы клеток, которые ассоциированы с риском развития неврологических расстройств, в том числе расстройств аутистического спектра.

11. Ученые из Детской исследовательской больницы св. Иуды (США) выявили сигнальные пути, способствующие миграции созревших нейронов из герминального центра. В экспериментах на мышах они показали, что незрелые нейроны начинают секретировать белок нетрин-1. Этот белок служит сигналом для миграции дифференцированных нейронов, так как он распознается и отталкивается трансмембранным рецептором Dcc. Таким образом дифференцированные клетки «выталкиваются» из герминального центра. Локализация Dcc в мембране нейронов регулируется еще двумя белками, Pard3 и JamC. В незрелых же нейронах убиквитинлигаза Siah2 помещает на Dcc и Pard3 убиквитиновые метки, помечая их для устранения. Благодаря этому незрелые нейроны становятся нечувствительными к нетрину-1 и остаются в герминальном центре.

12. Коллектив ученых из Дании, Великобритании и США показал, что выведение белков из мозга глимфатической системы обеспечивается норэпинефрином. Исследователи получили для эксперимента мышей с флуоресцентно меченным альбумином в крови и флуоресцентным сенсором норэпинефрина в клетках мозга, а затем отслеживали флуоресцентные сигналы в организме животного с помощью прижизненной фотометрии. Оказалось, что выработка норадреналина, особенно во сне, стимулирует сужение сосудов и таким образом способствовует движению жидкости в глимфатической системе. Снотворный препарат золпидем, хотя и улучшал засыпание животных, мешал работе глимфатической системы, подавляя медленную динамику норадреналина.

Подробнее — на PCR.NEWS.

13. Ученые из Сианьского университета Цзяотун (Китай) обнаружили, что и самцы, и самки мышей в норме предпочитают социальное взаимодействие с самками, но в при угрозе начинают отдавать предпочтение самцам. Ощущение угрозы у мышей вызывали через разные сенсорные стимулы: через обоняние (стимулируя стрессором триметилтиазолином), зрение (через тест на fear conditioning, вызывающий условный рефлекс страха в обстановке, в которой мыши причиняли боль) или слух (через тест на fear conditioning, вызывающий аналогичный рефлекс при звуке, предшествующем боли).

Используя метод прижизненной фотометрии, ученые отслеживали токи ионов кальция и экспрессию c-Fos (маркер активации нейронов), чтобы выяснить, какие нейронные сети задействованы в выборе социальных партнеров. Оказалось, что смена в предпочтениях опосредована возбуждением дофаминергических нейронов вентральной области покрышки. Если их активировали хемогенетически, все особи начинали предпочитать самцов, но при подавлении этих нейронов мыши становились нечувствительны к стрессорам.

Растения

14. Хотя у растений есть иммунитет, у них отсутствуют специализированные клетки — при инфекции каждая клетка, столкнувшаяся с патогеном, должна выполнять роль иммунной. Исследователи из Института биологических исследований Солка (США) и Университета Киото (Япония) провели транскриптомный и эпигеномный анализ отдельных клеток листьев арабидопсиса, которые заражали различными бактериальными патогенами. В результаты ученые обнаружили новый тип клеток — клетки PRIMER (клетки первичного иммунного ответа), для которых характерна активность ранее плохо изученного транскрипционного фактора GT-3A. Именно клетки в этом состоянии ответственны за иммунный ответ в очаге инфекции. Вокруг них находятся также клетки-«свидетели» (bystander cells), которые отвечают за межклеточную передачу сигналов на большие расстояния.

Добавить в избранное