Ускорение транскрипции при старении и другие новости недели

Биомаркеры

1. Международная исследовательская группа проанализировала биомаркеры невосприимчивых (рефрактерных) опухолей 90 детей до терапии атезолизумабом. Предполагается, что результаты анализа помогут предсказать ответ на лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета, к которым относится атезолизумаб — ингибитор рецептора PD-L1 в мембране опухолевых клеток.

В опухолях детей, у которых иммунотерапия приостановила развитие рака, обнаружили более высокие уровни PD-L1 и CD8+ Т-клеток, а также более разнообразный репертуар Т-клеточных рецепторов. Кроме того, в их раковых клетках была выше активность генов Calca и Ccdc183, кодирующих антигены опухолей. Экспрессия Igha2 коррелировала с инфильтрацией в опухоль Т- и В-клеток, что указывало на формирование у юных пациентов третичных лимфоидных структур, улучшающих ответ на иммунотерапию. Анализируя коэкспрессию генов, ученые расшифровали молекулярные пути, задействованные в противоопухолевом иммунитете детей. Все эти факторы позволяют прогнозировать результаты терапии атезолизумабом у детей с рефрактерными опухолями.

2. Шведские ученые предложили использовать соотношение концентраций тау-белка и N-ацетилглюкозамина в крови для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Авторы исследования брали кровь у 233 пациентов, обследование повторяли каждые 6 лет для людей до 77 лет и каждые 3 года для более возрастных участников. По мере прогрессирования болезни связь двух показателей становилась статистически более значимой.

Авторы считают, что прогноз рисков развития БА станет более точным, если предложенный показатель дополнить данными о наличии аллелей Aрое ε4 в геноме человека, а также результатами когнитивных тестов. Так, вероятность развития недуга увеличивалась в пять и более раз для участников с аллелями Aрое ε4 и коррелирующим соотношением тау-белка и N-ацетилглюкозамина по сравнению с участниками, у которых выявили только один из этих показателей. (Подробнее на PCR. NEWS.)

Физиология в норме и при патологии

3. Группа под руководством ученых из Университета Цинхуа (Пекин) показала, что на рубцевание печени при циррозе можно влиять через внеклеточный матрикс. Изучив образцы печени пациентов с циррозом, а также мышей, моделирующих это заболевание, исследователи выявили уплотнение среды вокруг клеток из-за «сшивания» волокон, опосредованного конечными продуктами гликирования. Затем воспроизвели этот процесс в коллагеновом матриксе in vitro и проследили за его особенностями при помощи криоэлектронной микроскопии.

Нити коллагена объединялись в толстые пучки из-за продуктов гликирования. Пучки не поддавались перестройке макрофагами. Это приводило к изменениям в самих макрофагах: их адгезивные свойства, как и организация цитоскелета, ухудшались. Экспрессия HDAC3, который эпигенетически регулирует реакции макрофагов, была подавлена. В то же время процесс сшивки внеклеточного матрикса в экспериментах in vitro и in vivo в мышиных моделях цирроза останавливала розмариновая кислота (РК). У грызунов РК препятствовала прогрессу фиброзного перерождения тканей. Авторы предлагают нацелить терапию при циррозе печени на внеклеточный матрикс в поврежденных тканях.

4. Американские ученые установили, что ремоделирование эндометрия матки и наступление беременности определяются аутофагией, направляемой белком Beclin-1. Самки мышей с условным нокаутом гена Becn1 в клетках эндометрия матки были бесплодными из-за нарушения имплантации зародыша. Оказалось, что дефицит Beclin-1 нарушал передачу сигналов Wnt-пути, который в матке направляет программирование стволовых клеток эндометрия и, как следствие, развитие железистых структур.

Beclin-1 регулирует два клеточных процесса — апоптоз и аутофагию. Критичным для развития матки было именно сохранение аутофагии. Прекращение апоптоза у мышей с нокином Becn1 не сказывалось на развитии матки, в то время как восстановление аутофагии способствовало нормальному развитию матки. Таким образом, аутофагия, опосредованная Beclin-1, действует как молекулярный переключатель развития матки через поддержание пула стволовых клеток эндометрия.

Старение

5. Немецкие исследователи решили разобраться в молекулярных процессах, которые снижают точность транскрипции с возрастом. Для этого изучили, как изменяются характеристики транскрипции при старении у широкого круга организмов: нематод, дрозофил, мышей, крыс и людей. Оказалось, что один из этапов транскрипции – элонгация, то есть удлинение цепи РНК, — протекал быстрее из-за ускорения работы РНК-полимеразы II по мере старения у всех этих видов. Вместе с этим снизилась точность посттранскрипционных событий, в частности, сплайсинга.

Образают вспять эти процессы и продлевают жизнь животным ограничение рациона питания и снижение уровня инсулина. К числу факторов, увеличивающих продолжительность жизни червей и мух, авторы отнесли мутации в гене РНК-полимеразы, которые замедляли ее работу. Подобным эффектом обладала также сверхэкспрессия гистоновых компонентов, регулирующих положение нуклеосом, которое повлияло и на деление человеческих клеток. Новое понимание фундаментальных механизмов, ассоциированных с биологическим возрастом, может быть использовано при поиске новых подходов к замедлению старения.

6. Еще одно любопытное исследование старения провела группа под руководством ученых из Миннесотского университета. Авторы оценили вклад в старение генотипа индивида и его положения в группе. Они подвергли хроническому стрессу генетически различных самцов мышей из трех линий C57BL/6J, CD1 и Sv129Ev, которых ранжировали по уровню агрессии и стрессоустойчивости. Наблюдая за поведением грызунов, ученые делали вывод об их социальном статусе.

Низкий ранг животного коррелировал с более короткой жизнью. В то же время исследователи выявили взаимодействие факторов социального положения и генотипа. Так, меньшую продолжительность жизни зафиксировали у низкоранговых самцов C57BL/6J, высокоранговых Sv129Ev и среднеранговых CD1, что отражало различные затраты самцов трех линий на удержание статуса. В свою очередь, генетические и социальные различия были связаны с количеством жировой ткани в организме, а также паттерном метилирования в клетках печени. По мнению авторов, работа представляет модель для доклинического изучения роли социального неравенства в отношении здоровья и темпов старения у людей.

Нейробиология

7. Американские исследователи решили разобраться в механизмах сохранения или нарушения рабочей памяти у людей с возрастом. В качестве испытуемых авторы выбрали обыкновенных игрунок Callithrix jacchus — приматов с достаточно развитой дорсолатеральной префронтальной корой (dlPFC) и короткой жизнью, что делает их удобной моделью для изучения возрастных изменений, связанных с PFC.

Ученые описали новый механизм нарушения памяти, в основе которого лежали синаптические изменения. Было известно, что с возрастом число синапсов – контактов между нейронами – сокращается. Исследователи визуализировали сохранившиеся синапсы в мозге стареющих игрунок при помощи электронной микроскопии и обнаружили, что в синапсах был нарушен принцип ультраструктурной соразмерности (the ultrastructural size principle). В частности, содержание митохондрий не соответствовало размерам терминалей аксонов, которые образуют пресинапс. Авторы предположили, что такое состояние приводит к несоответствию затрат энергии и ее образования и нарушает синаптическую передачу импульса.

8–9. В Nature опубликованы две работы о хеморецепции у головоногих моллюсков, в частности, у осьминога Octopus bimaculoides и кальмара Sepioloidea lineolata. В первой работе установлено, что структура хемотактильных рецепторов этих животных зависит от образа жизни. В частности, рецепторы осьминогов предназначены для связывания с молекулами липидов, нерастворимыми в воде, что обеспечивает характерное «восприятие вкуса на ощупь». А рецепторы кальмаров адаптированы для детекции веществ с горьким вкусом, которые важны для охоты из засады.

Вторая статья посвящена эволюции хемотактильных рецепторов осьминогов. Сравнительный анализ их структуры показал, что они родственны рецепторам ацетилхолина (никотиновый вид) и произошли от предковой ароматической «капсулы», которая распознавала как растворимые в воде медиаторы, так и вкусовые вещества. В ходе отбора изменился сайт связывания с лигандом, что позволило обнаруживать не только небольшие полярные молекулы, но и липиды; в то же время архитектура катионных каналов, связанных с передачей сигнала, в рецепторах головоногих сохранилась. Интересно, что структуры рецепторов кальмаров обладали большим сходством с никотиновыми рецепторами к ацетилхолину, в то время как модификации в структурах осьминогов развились позднее.

Микробиология

10. Группа ученых из США продемонстрировала быструю эволюцию условно-патогенной бактерии Staphylococcus aureus на коже человека с атопическим дерматитом при лечении. Исследователи взяли образцы с пораженных и свободных от болезни участков кожи 23 детей: были секвенированы около 1,5 тысячи геномов S. aureus.

На коже каждого из детей обнаружили стабильную бактериальную линию, которая изредка могла стать способной к инвазии. Внутри таких популяций стафилококка относительно быстро возникали мутации, в том числе затрагивающие ген СарD, вследствие которых S. aureus утрачивал защитную капсулу. Такая мутация произошла параллельно в образцах, взятых от трех детей. Адаптивная потеря капсулы оказалась частым событием для стафилококка при атопическом дерматите, как показал дальнейший анализ тканей 276 пациентов. Эти результаты подчеркивают необходимость отслеживания de novo мутаций для разработки новых подходов к лечению.

Коронавирус

11. Ученые из Медицинской школы Йельского университета под руководством Акико Ивасаки раскрыли механизмы уклонения штамма омикрон SARS-CoV-2 от «зачистки» CD8+ Т-клетками зараженного организма. Факторы, кодируемые вирусом, подавляли экспрессию компонентов главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) в клетках хозяина. Как известно, МНС класса I презентирует антигены вируса Т-лимфоцитам. В опытах in vivo инфицированные вирусом SARS-CoV-2 клетки эпителия легких не повышали активность МНС. При заражении клеток вирусом гриппа, напротив, экспрессия МНС возрастала.

Эксперименты in vitro показали, что ингибирующее влияние вариантов омикрона оказалось более сильным по сравнению с исходным вариантом, а также с предшествующими омикрону штаммами SARS-CoV-2. Эта способность была обусловлена модификациями белка E.

12. В рамках проекта RECOVERY, о котором PCR.NEWS не раз писал, установлено, что увеличение дозы кортикостероидов в составе терапии COVID-19 сопряжено с ростом риска смерти у пациентов, не нуждающихся в вентиляции легких. Ученые наблюдали более тысячи пациентов с COVID-19 и пневмонией. Испытуемые из экспериментальной группы получали более высокие дозы дексаметазона по сравнению с контролем. Смертность была выше среди пациентов, получавших большее количество дексаметазона: 19% против 12% в группе контроля. В экспериментальной группе чаще развивалась гипергликемия (22% пациентов), чем в контрольной (14%). Более высокие дозы кортикостероидов повышали вероятность развития COVID-19 в дальнейшем (10% против 6%). Исследователи отметили, что в рамках проекта продолжат наблюдать за применением высоких доз кортикостероидов у пациентов с искусственной вентиляцией легких. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Популяционная генетика

13. Международный коллектив ученых заинтересовался генетикой хунну — народа, основавшего первую империю степных кочевников. Изучение истории хунну — непростая задача, поскольку до сих пор не было обнаружено свидетельств письменности этого народа. В новой работе были изучены геномы 18 людей из двух захоронений на Алтае, где проходила западная граница империи Хунну. По особенностям могил исследователи заключили, что среди погребенных были  как представители знати, так и люди с более низким социальным статусом, причем власть была сосредоточена в основном в руках женщин. Генетический анализ указывал на высокое генетическое разнообразие хунну, которое, вероятно, отражает таковое у хунну в целом. Наибольшие генетические различия зафиксировали в ДНК людей с низким положением в обществе; геномы элиты характеризовались большим сходством. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Филогенетика

14. Ученые разных стран объединились, чтобы уточнить систематику бабочек подтрибы Euptychiina в составе семейства Nymphalidae, которые обитают в лесах Амазонки. Скромные расцветки этих бабочек не привлекают внимания коллекционеров и затрудняют определение и классификацию. В своей работе исследователи сочетали морфологический анализ бабочек из естественной среды и музейных коллекций с секвенированием геномов по Сенгеру. Они показали, что группа Euptychiina включает как минимум 70 родов, насчитывающих более 500 видов, причем обнаружили более 100 новых видов. Некоторые представители Euptychiina приобрели в ходе эволюции яркую окраску крыльев. Чаще она встречается у самцов, из-за чего их могут ошибочно выделять в отдельные виды. По словам одного из авторов, результаты исследования представляют грубый, но достоверный набросок классификации Euptychiina — одних из самых распространенных и недооцененных обитателей Амазонки.