Вакцина против всех известных вирусов гриппа и другие новости недели

Медицинская генетика

1. Предполагая, что внеклеточный матрикс (среда, в которую погружены клетки в тканях) может поддерживать рост и распространение раковых клеток, исследователи из Австралии, США и Англии изучили его состав в образцах пациентов с плоскоклеточным раком легкого. Составили профили внеклеточной среды для пациентов с хорошим и плохим прогнозом. Так, при плохом исходе в матриксе активны генs Col10а1, Col11f1 и Cthrc1, связанных с организацией коллагеновых волокон; подобная сигнатура может указывать на адаптацию опухоли к лечению.

Также ученые обнаружили молекулярные различия во внеклеточном матриксе тканей при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легких, которые сложно отличить посредством микроскопии. Специфичными для плоскоклеточного рака оказались гены Col7a1 и Col4a6. Таким образом, по характеристикам внеклеточного матрикса можно не только определить прогноз плоскоклеточного рака легкого, но и более точно диагностировать разные виды рака.

2. Ученые из Королевского колледжа Лондона и их коллеги пришли к выводу, что возрастной перекос в инактивации материнских или отцовских X-хромосом (skewed X chromosome inactivation, XCI) может быть биомаркером риска хронических заболеваний. Инактивация Х-хромосомы (XCI) — подавление транскрипции одной из двух Х-хромосомы в клетках женского организма. Смещением инактивации называется отклонение от соотношения 1:1 инактивированных отцовских либо материнских Х-хромосом в разных клетках.

Авторы проанализировали активность генов в Х-хромосомах, извлеченных из клеток крови 1575 женщин. Показатель смещения XCI резко возрастал к 40 годам (12% женщин моложе 40, 28% женщин 40–59 лет) и становился еще выше у женщин старше 60. Более того, в течение жизни отдельно взятых женщин перекос увеличивался с возрастом. Добавив в анализ оценку риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, ученые установили ее связь с XCI: повышенный риск заболеваний сердца и сосудов был ассоциирован с нарушением равномерной инактивации Х-хромосомы. Дальнейшее наблюдение за женщинами в течение 10 лет показало, что незначительный перекос XCI был связан с вероятностью диагноза рака в будущем. По мнению авторов работы, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять механизмы таких взаимосвязей.

3. Международный коллектив ученых выявил редкие генетические варианты, ассоциированные с болезнью Альцгеймера (БА) — нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся потерей памяти и другими когнитивными нарушениями. Для этого секвенировали экзомы 32 с половиной тысяч человек, у половины из которых была диагностирована БА.

Наряду с аллелями Trem2, Sorl1 и Abca7 исследователи зафиксировали связь с риском развития БА редких вариантов в генах Atp8b4 и Abca1, а также Adam10. Ген Atp8b4, активный в клетках микроглии головного мозга, и ген Abca1 кодируют транспортеры липидов. Секретаза ADAM10 участвует в обмене белка АРР, из которого образуется β-амилоид. Также ученые выделили мутации в Rin3, Clu, Zcwpw1 и Ace в качестве потенциальных факторов, способствующих развитию БА. Rin3 вовлечен в метаболизм и транспортировку АРР, а гены Clu и Ace связаны с деградацией и выведением β-амилоида из тканей. В сумме эти результаты свидетельствуют о важной роли процессов преобразования белка АРР и накопления β-амилоида, метаболизма липидов и функции микроглии в развитии болезни Альцгеймера.

Нейробиология

4. Прежде диагностировать таупатию было возможно только путем посмертного анализа тканей мозга. Однако, по данным американских, британских и французских ученых, можно оценить содержание двух форм тау-белка — MTBR-тау₂₇₅ и MTBR-тау₂₈₂ —в спинномозговой жидкости (ликворе) при жизни пациента.

Авторы исследовали посмертные образцы пациентов с разными видами таупатий при помощи иммунопреципитации и масс-спектрометрии. Концентрации MTBR-tau₂₇₅ и MTBR-tau₂₈₂ были высокими в тканях головного мозга и низкими в ликворе людей с кортикобазальной дегенерацией, болезнью Альцгеймера и др. по сравнению с людьми без деменции. Точность предложенного метода составила от 84% до 89% в зависимости от заболевания. Авторы полагают, что MTBR-tau₂₇₅ и MTBR-tau₂₈₂ могут быть полезны в диагностике разных видов таупатий и облегчат проведение клинических испытаний медицинских препаратов. (Еще о прижизненной диагностике таупатий на PCR.NEWS.)

5. Американские исследователи проверили, влияют ли средовые факторы, действующие во время эмбриогенеза, на формирование социального поведения. Они исследовали более тысячи препаратов на зародышах рыбок данио. Эффект четырех препаратов проявлялся у взрослых рыб: они меньше контактировали с сородичами. Сходным было их воздействие на мышей, которые совершали стереотипные движения и избегали взаимодействия с другими мышами, то есть демонстрировали поведение, характерное для расстройств аутистического спектра (РАС) у человека.

Оказалось, что препараты подавляли ген Tор2a, кодирующий топоизомеразу. В свою очередь, Тор2а регулировал активность группы генов, которые у человека ассоциированы с РАС. Эти гены связываются с белковым комплексом PRC2, снижающим экспрессию генов путем метилирования гистонов. Вероятно, влияние PRC2 и ТОР2а на генный кластер схожи. Ученые смогли обратить изменения в социальном поведении у рыбок при помощи препаратов, подавляющих РRC2 и Top2а. Они подчеркивают, что необходимо провести дополнительные исследования, прежде чем переносить какие-либо из полученных результатов на человека.

Генная терапия

6. Ученые из Медицинского центра Университета Техаса разработали подход, повышающий точность праймированного редактирования (prime editing, РЕ) и редактирования адениновых оснований (adenine base editing, ABE). Эту технологию авторы применили для коррекции патогенных мутаций, которые приводили к аномальным локализации белка RBM20 и альтернативному сплайсингу генов кардиомиоцитов и, как следствие, дилатационной кардиомиопатии.

Улучшенная технология ABE исправила в стволовых клетках человека in vitro мутацию p.R634Q с 92%-ной эффективностью, PE – мутацию p.R636S с 40%-ной эффективностью. Кардиомиоциты, выращенные из этих клеток, обладали нормальной ядерной локализацией RBM20 и нормальным альтернативным сплайсингом. Редактирование АВЕ показало эффективность in vivо. Так, у мышей с сердечной недостаточностью, гомозиготных по мутации R636Q, генетическое редактирование восстановило работу сердца и продлило жизнь.

Вакцины

7. Ученые из США и Канады разработали мРНК-вакцину против всех известных вирусов гриппа. Для ее создания применили новый подход: включили антигены, специфичные для каждого подтипа вируса гриппа, в отличие от предыдущих работ, когда использовали набор общих антигенов. Исследователи подготовили 20 мРНК, каждая из которых кодировала тот или иной антиген гемагглютинина (белка оболочки вируса гриппа, ключевого для заражения) — H1-H18 для вирусов гриппа A и еще двух для вирусов гриппа B. мРНК упаковали в липидные наночастицы. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Мультивалентная вакцина стимулировала выработку перекрестно-реактивных и специфичных к подтипу вируса антител у мышей и хорьков. Вакцинированные животные были лучше защищены от развития заболевания и смерти после заражения разными штаммами вируса гриппа. Высокие уровни антител у них сохранялись через четыре месяца после вакцинации. По словам авторов работы, в настоящее время они готовятся к клиническим испытаниям вакцины. Они полагают, что предложенную ими стратегию «мультивалентных мРНК» можно использовать для изготовления вакцин против других вирусов, включая коронавирусы. Среди авторов статьи — сотрудники канадской компании Acuitas Therapeutics.

Эволюционная геномика

8. Исследователи из Университета Дьюка идентифицировали группу нуклеотидных последовательностей в ДНК современного человека, которые привели к изменениям в развитии мозга, пищеварения и иммунитета. Ученые назвали эти участки HAQER (human ancestor quickly evolved regions), поскольку они быстро эволюционировали после того, как человек отделился от шимпанзе, но до того, как он отделился от неандертальцев.

HAQER обогащены бивалентным хроматином, содержащим активные и неактивные области, особенно в тканях желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Авторы работы утверждают, что быстрая эволюция этих участков обеспечила более точную регуляцию экспрессии генов, в том числе в ответ на изменение окружающей среды. Однако HAQER содержат генетические варианты, ассоциированные с гипертонией, нейробластомой, депрессией и шизофренией. Как отметили ученые, эти участки генома могут влиять не только на размеры головного мозга и протяженность ЖКТ человека в сравнении с другими видами гоминин, но и на его особую подверженность подобным заболеваниям.

Молекулярная биология

9. Международное исследование под руководством ученых из Университета Копенгагена перевернуло представление о работе вакуолярной АТФазы (V-АТФазы). В нейронах этот фермент обеспечивает энергией загрузку нейромедиаторов в синаптические пузырьки. Оказалось, что фермент функционирует не постоянно, он способен переходить в неактивное состояние и оставаться в нем часами. На каждый пузырек приходится по одной АТФазе, и инактивация фермента, казалось бы, должна ограничивать коммуникацию нейронов. Однако работа нейронов не прекращается, и это порождает еще больше вопросов.

Ранее активность V-АТФазы изучали на примере стабильных бактериальных ферментов. В новой работе исследователи оценили работу одиночных АТФаз из синаптических пузырьков в нейронах мозга крыс. По их мнению, полученные результаты могут оказать серьезное влияние на понимание работы мозга и разработку фармацевтических препаратов.

10. Исследователи из Германии и Австрии описали ядерный рецептор Nr5a2 как ключевой активатор генома зиготы у мышей. Известно, что зиготическая ДНК репрессирована, но с момента ее активации начинается эмбриогенез. Рецептор Nr5a2 оказался необходимым для перехода к следующим за двухклеточной стадиям развития зародыша. Он связывался со специфичным мотивом в пределах последовательности ретротранспозона B1/Alu, относящегося к группе SINE. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Химическое ингибирование показало, что этот рецептор регулировал 72% генов, вовлеченных в активацию генома зиготы. Nr5a2 повышал доступность хроматина во время активации и связывал ДНК в нуклеосомах (комплексах ДНК и гистонов) в экспериментах in vitro. Авторы работы заключили, что рецептор Nr5a2 — один из важнейших первичных факторов, регулирующих активацию генома зиготы.

Метаболизм

11. В широкомасштабной работе оценен уровень потребления воды жителями различных регионов мира. При помощи изотопной маркировки (²H) отследили поглощение и потери воды у более чем 5,5 тысяч человек в возрасте от 8 дней до 96 лет, проживающих в 23 странах.

Общее поступление и расход воды варьировали в зависимости от многих факторов, включая размер тела, физическую активность, социально-экономический статус, а также характеристики окружающей среды (широта, высота над уровнем моря, температура воздуха и влажность). Кроме того, оборот воды в странах с низким индексом человеческого развития (ИЧР) был выше, чем в странах с более высоким значением этого показателя. Авторы вывели уравнение для прогноза водопотребления в соответствии с антропометрическими, экономическими и экологическими параметрами, что облегчит оценку масштабов этого процесса в условиях изменения климата Земли и численности населения.

Иммунология

12. Итальянские ученые вместе с коллегами из Франции раскрыли детали механизма миграции нейтрофилов из крови к воспаленным тканям. Эти лейкоцитарные клетки перемещаются через пространства, меньшие их по размерам, например, через эндотелиальный барьер или интерстициальное пространство. При этом их крупные ядра подвергаются деформации. Оказалось, что хемокины, стимулирующие и направляющие движение нейтрофилов, модулируют ядерную пластичность.

В экспериментах in vitro хемокин CXCL12 повышал пластичность ядер нейтрофилов, извлеченных из костного мозга мыши. CXCL12 действовал через атипичный рецептор ACKR3 и активность протеинкиназы А (РКА), что приводило к уплотнению хроматина в ядре и облегчало перемещение нейтрофилов через ограниченное по размерам микроокружение. Таким образом, ядерная пластичность и, как следствие, миграция лейкоцитов регулируется химическими сигналами.

Микробиология

13. Исследователи из Швеции и Саудовской Аравии сформировали список самых распространенных бактерий, которые вызывают оральные инфекции у человека. При помощи масс-спектрометрии MALDI-TOF изучили более тысячи образцов из полости рта пациентов с абсцессами или остеомиелитом челюсти, направленных на микробиологический анализ. (Подробнее на PCR.NEWS.)

В составе образцов были широко представлены типы Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria, на уровне родов — Streptococcus (36%), Prevotella (18%) и Staphylococcus (11%). За 11 лет исследования значительно чаще стали регистрировать виды Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis, Streptococcus sanguinis, Eikenella corrodens, Aggregatibacter aphrophilus, Staphylococcus epidermidis, Granulicatella adiacens и роды Actinomyces в случае серьезных оральных заболеваний. Результаты исследования важны не только в стоматологической практике, но и при лечении системных заболеваний, для которых фактором риска выступают микроорганизмы полости рта. Так, в предыдущих работах установили связь между течением рака, сахарного диабета, сердечно-сосудистых болезней и состоянием ротовой полости.

Экология

14. Международный коллектив, возглавляемый учеными из Института всемирного здравоохранения в Барселоне, оценил на молекулярном уровне последствия действия негенетических факторов на детский организм в течение беременности и первых 11 лет. В анализ включили химические (металлы, фталаты и др.), внешние (загрязнение воздуха, шум и др.) и социальные (диета, курение и др.) факторы, совокупность которых назвали «экспосом».

В рамках проекта Human Early Life Exposome (HELIX) исследователи сопоставили экспосомные профили 1301 пары «мать-ребенок» с данными о метилировании ДНК, экспрессии генов, белках и метаболитах в крови детей. Анализ выявил 1170 ассоциаций между микроэлементами, фталатами и парабенами, табачным дымом, погодными условиями, качеством воздуха в помещении и возможными биологическими реакциями на ранних этапах жизни. Например, курение матери во время беременности было связано с изменениями в метилировании ДНК ребенка, а температура и влажность — с метаболитами, образующимися во сне и при депрессии, и генами иммунного ответа. Результаты работы расширяют понимание вероятных механизмов развития мультифакториальных заболеваний.