Антидепрессант вортиоксетин эффективен против глиобластомы у мышей

В настоящие время из всех онкологических заболеваний головного мозга тяжелее всего поддается лечению глиобластома. В качестве препарата первой линии терапии применяется темозоломид, который увеличивает медиану выживаемости пациентов с 12 до 15 месяцев после постановки диагноза. Есть необходимость в поиске новой терапии. Появляется все больше свидетельств того, что клетки глиобластомы обладают определенными характеристиками нормальных клеток нервной системы. В частности, опухоль взаимодействует со своим микроокружением через те же механизмы, которые нормальные нервные ткани используют для регуляции своей активности. Исследователи из Швейцарии задались целью выяснить, могут ли нейротропные препараты подавлять развитие опухоли и увеличивать выживаемость пациентов.

Сначала авторы проанализировали действие темозоломида, препарата первой линии терапии, на первичных культурах опухолевой ткани и опухолевого микроокружения, полученных в ходе биопсии у 27 пациентов. После инкубации с препаратом в течение 48 часов они смотрели, как он влияет на уровень апоптоза в опухолевых и неопухолевых субпопуляциях клеток. Была продемонстрирована высокая гетерогенность образцов. Только 10% клеток глиобластомы имели маркеры апоптоза в отсутствие препарата. Исследователи подтвердили, что имели лучший исход те пациенты, клетки глиобластомы которых были более чувствительны к темозоломиду по сравнению с иммунными и другими нормальными клетками в образце.

Затем авторы оценили влияние других препаратов на выживаемость клеточных популяций в образцах. Это были как противоопухолевые препараты, так и нейротропные вещества. Из 132 протестированных препаратов в первую четверку по эффективности вошли противоопухолевые препараты, использующиеся для лечения глиом. На пятом месте оказался вортиоксетин — антидепрессант, модулирующий активность переносчика серотонина (SERT) и обладающий стимулирующим действием. Также в первую двадцатку вошли другие препараты, применяемые в психиатрической практике: на 15-ом и 19-ом местах оказались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетин и флуоксетин, а на 17-ом месте — антипсихотик брекспипразол.

При этом исследователи не обнаружили четкой взаимосвязи между механизмом действия нейротропного препарата и его противоопухолевой активностью. Для поиска тех сигнальных путей, на которые могут действовать нейротропные или противоопухолевые препараты, способные вызывать апоптоз клеток глиобластомы, ученые использовали машинное обучение. Оказалось, что противоопухолевые препараты, эффективные в отношении глиобластомы, воздействовали на белок AP1S2, влияющий на клатрин-опосредованный эндоцитоз, в то время как неврологические и психиатрические лекарственные вещества влияли на сигнальный путь транскрипционных факторов AP-1/BTG.

Далее ученые продемонстрировали, что увеличение активности самого транскрипционного фактора AP-1 было вызвано усилением потока ионов кальция в клетки глиобластомы. Само же воздействие на AP-1/BTG повышало экспрессию генов JUN и с-FOS, отвечающих за индукцию апоптоза в нейронах, а также генов ATF3 и ATF4, отвечающих за воспалительную реакцию и аутофагию в ответ на стресс. Также активация AP-1/BTG снижала экспрессию ATF5 и ATF6B, которые ассоциированы с повышенной выживаемостью клеток глиобластомы, а также с ее устойчивостью к лучевой терапии. Для того, чтобы показать роль белка BTG1 в данном каскаде, ученые измерили количество делящихся клеток при нормальном и уменьшенном синтезе этого белка. Оказалось, что нокдаун BTG1 повышал количество делящихся клеток в культуре глиобластомы.

Исследователи продемонстрировали специфичность действия нейтротропных препаратов на клетки опухоли. Они показали, что клетки глиобластомы отвечали активацией транскрипции генов как AP-1/BTG, так и нижележащих по каскаду белков на инкубацию с лекарственными веществами, в то время как клетки из опухолевого микроокружения не активировали транскрипцию генов-индукторов апоптоза.

Используя мышей с ксенотрансплантатами, авторы изучили влияние лекарственных веществ на развитие глиобластомы. Применение вортиоксетина, темозоломида или ломустина (препарата второй линии терапии) увеличивало продолжительность жизни мышей после трансплантации, а также уменьшало размер опухоли. Применение же комбинации вортиоксетина с любым из противоопухолевых препаратов существенно увеличивало количество выживших мышей в долгосрочной перспективе. Применение антидепрессанта было наиболее эффективным в случае ксенотрансплантации мыши самых агрессивных фенотипов глиобластомы. Таким образом, вортиоксетин является перспективным кандидатом для лечения пациентов с глиобластомой. Облегчает ситуацию то, что он уже одобрен FDA. Планируются клинические испытания, а авторы предупреждают пациентов об опасностях самолечения до получения результатов испытаний на людях.

Нейролептик уменьшил резистентность глиобластомы к терапии