CAR T-терапия ревматоидного артрита прошла фазу 1 КИ

Иммунотерапия CAR T-клетками сейчас используется в основном для лечения рака. Ее также предлагают назначать пациентам с аутоиммунными заболеваниями. В Nature Medicine опубликованы результаты первого клинического исследования CAR T-клеток для лечения ревматоидного артрита — истощение аутореактивных B-клеток с помощью такой терапии существенно снизило активность болезни у шести пациентов. 

Ревматоидный артрит — это тяжелое хроническое воспалительное заболевание, поражающее в первую очередь суставы. У пациентов часто обнаруживаются признаки аутоиммунной реакции, в том числе антитела к цитруллинированным белкам. Эти аутоантитела служат высокоспецифичными диагностическими маркерами и ассоциированы с тяжелым течением болезни. Для истощения аутореактивных B-клеток, которые продуцируют такие антитела, разработали мивокабтаген аутолейцел — препарат аутологичных CAR T-клеток, нацеленных на B-лимфоцитарный антиген CD19. На данный момент завершилась фаза 1 КИ этого препарата против ревматоидного артрита. 

В проспективное исследование COMPARE набрали шесть пациентов с ревматоидным артритом — трех женщин и трех мужчин средним возрастом 51,5 лет. В крови всех пациентов обнаруживались антитела к цитруллинированным белкам, средний индекс активности ревматоидного артрита (DAS-28) равнялся 5,5 — это соответствует высокой активности болезни. Также у всех имелся обширный опыт лечения, которое не привело к ремиссии. 

Каждому из участников провели лейкаферез, чтобы собрать Т-клетки для производства аутологичных CAR-T, и после стандартной лимфодеплеции ввели одну дозу препарата. Перед началом терапии им отменили все противоревматические лекарства. 

После введения CAR T-клеток за пациентами наблюдали в течение 36–52 недель для оценки безопасности и эффективности. Первичными конечными точками были частота и тяжесть синдрома высвобождения цитокинов, нейротоксического синдрома, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS) и нежелательных явлений в течение первых четырех недель, вторичные конечные точки оценивали клиническую эффективность и иммунный ответ.

Синдром высвобождения цитокинов развился у всех пациентов, ограничивался явлениями 1 и 2 степени тяжести и разрешался после лечения тоцилизумабом и дексаметазоном. ICANS или серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Был зарегистрирован единственный случай дозолимитирующей токсичности, его купировали без последствий. В целом профиль безопасности терапии оказался приемлемым. 

Терапия CAR T-клетками привела к истощению CD19⁺ B-лимфоцитов в крови и тканях пациентов, а также к выраженному — медианные значения порядка 90% — снижению уровней аутоантител. Это сопровождалось улучшением состояния участников — болезненность и отечность суставов снизилась, и, несмотря на отмену иммуносупрессивной терапии, активность ревматоидного артрита уменьшилась на 34% (медианное значение). Согласно классификации Американской коллегии ревматологов, три из шести участников достигли 70% ответа на лечение, и им не требовались противоревматические препараты к концу периода наблюдения. Формально это соответствует клинической ремиссии, однако авторы уточняют, что период наблюдения не позволяет говорить о долгосрочной ремиссии в полной мере. Исследователи планируют оценить ее в фазе 2 КИ, куда намерены набрать еще 10 пациентов.