Кетамин ослабил негативные ассоциации у крыс

Большое депрессивное расстройство (БДР) — оно же клиническая депрессия — диагностируется заметно чаще после пандемии COVID-19. По оценкам специалистов, от БДР страдают более 300 миллионов человек. В начале этого столетия ученые показали, что кетамин после однократного приема вызывает быстрый и устойчивый положительный эффект у пациентов с БДР, не отвечающих на другую терапию. Кроме кетамина таким действием обладают скополамин и псилоцибин. Однако за прошедшие годы так и не прояснилось, как именно быстродействующие антидепрессанты (БДАД) облегчают симптомы БДР. Группа ученых из Великобритании и Германии занялась этой проблемой.

Опыты проводились на крысах в течение шести дней. В первый день у животных вызывали негативный аффективный статус с помощью обратного агониста бензодиазепинов FG7142 (3 мг/кг) или кортикостерона (10 мг/кг). Одной группе крыс вводили раствор препарата, другой — буферный раствор в качестве контроля. Обеим группам затем предлагали две миски с разными наполнителями (A и С), в одной из которых (с наполнителем A) было зарыто лакомство. Во второй день крысы оставались в нейтральном статусе — без влияния препаратов. Им также предлагали две миски. При этом наполнитель, содержащий награду, был заменен (A из предыдущей схемы заменяли на B). В третий и четвертый день схема опыта повторялась. На 5–6 день ученые провели итоговый тест на выбор, за час до которого крысам вводили БДАД или буферный раствор. Крысы выбирали между миской с наполнителем, в котором было спрятано лакомство в дни нейтрального статуса, и миской с лакомством из дней негативного аффективного статуса — то есть между наполнителями A и B. Лакомство при этом находилось в одной из мисок с вероятностью 1/3.

Авторы предположили, что миска с наполнителем, который крысам предъявляли в негативном статусе, будет менее привлекательной. И действительно, во время итогового теста контрольная группа крыс отдавала меньше предпочтений миске с наполнителем A, где лакомство лежало в дни негативного аффективного статуса. Это подтверждает, что у животных сформировалось отрицательное предубеждение.

Способны ли БДАД изменить это? Как оказалось, да. Прием низких доз псилоцибина (0,1 и 0,3 мг/кг) или кетамина (1 мг/кг) ослаблял негативное предпочтение, и крысы чаще выбирали «отрицательную» миску. Также оно ослабевало при более высоких дозах псилоцибина (1 мг/кг) и скополамина (0,1 мг/кг). При больших дозах кетамина — 10 и 25 мг/кг — увеличивалось число неуспешных попыток выбора и время самого выбора, что указывает на неспецифические эффекты.

Полное ослабление предпочтений может быть признаком амнезии, вызванной препаратами. Чтобы проверить это, авторы использовали «обучающий» протокол. Во время него крысы оставались в одном аффективном статусе без использования FG7142 или кортикостерона. Им предлагались миски с разным количеством лакомства. На пятый день проводился контрольный тест — во время него крысам предлагали на выбор миску, которая запомнилась животным двойной порцией лакомства, и миску, запомнившуюся одной порцией. За час до теста ученые вводили крысам БДАД или пустой раствор.

У животных, получивших низкие дозы кетамина, псилоцибина или скополамина, наблюдалось такое же положительное предпочтение по отношению к миске с двойной наградой, как и у контрольных крыс. Это говорит о том, что действие БДАД не повлияло на память животных и было специфичным в опытах с негативным предпочтением.

Для изучения длительности положительного эффекта БДАД ученые провели опыт, почти повторяющий первый. Единственное различие состояло в том, что тестируемые БДАД вводили за 24 часа до итогового теста. Удивительно, но низкие дозы кетамина и псилоцибина смягчали эффект сформировавшейся ассоциации, и крысы чаще, чем в контроле, отдавали предпочтение «отрицательной» миске. При этом лечение скополамином и высокими дозами кетамина или псилоцибина подобного эффекта не вызывало.

В ходе дальнейших опытов оказалось, что эффект кетамина на способность крыс к обучению вызван пластичностью нейронов в медиальной префронтальной коре. Кроме того, он зависит от белкового синтеза — это ученые показали, ингибируя синтез белка с помощью анизомицина. Они предполагают, что действие кетамина через 24 часа может быть обусловлено реактивацией памяти и повторным обучением.

Главным открытием авторы назвали сохранение эффекта спустя 24 часа и тот факт, что нейропластичность, затрагиваемая действием БДАД, может оказывать долгосрочное влияние на воспоминания и настроение.

Пробиотики уменьшили симптомы депрессии в клиническом испытании

Антидепрессивное действие кетамина опосредовано белками 4E-BP