Малая молекула активирует расход энергии и помогает сбросить вес

Ожирение и сопутствующие заболевания остаются большой проблемой для здравоохранения. Современные препараты для похудения в основном снижают потребление энергии, подавляют аппетит и вызывают чувство насыщения. Это достаточно эффективный подход, который, тем не менее, сопряжен с потерей мышечной массы и побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Продолжается разработка новых препаратов для похудения.

Нарушение энергетического гомеостаза характерно для метаболических заболеваний, связанных с ожирением, и тесно сопряжено с расстройствами регуляции липидного обмена. Были предложены различные мишени для вмешательства в эти процессы, такие как ацетил-КоА-карбоксилазы 1 и 2 (ACC1/2). Однако существуют опасения по поводу безопасности ингибирования ACC, которые связаны с гипертриглицеридемией, вызванной терапией. Для ингибирования ACC1/2 в ранних работах использовали малую молекулу — 5-тетрадецилокси-2-фуранкарбоновую кислоту (TOFA), которая снижала уровни липидов в крови. В новой работе исследователи из США изучили эффект TOFA на мышах в контексте ожирения и метаболического синдрома.

Структурно TOFA похожа на жирные кислоты, и ее модификация TOFA-КоА сильнее ингибирует ACC, чем сама молекула. Клетки под ее действием активнее потребляют кислород. Период полувыведения препарата у мышей был дольше при пероральном приеме, а не внутрибрюшинном введении. У здоровых мышей TOFA не меняла вес в течение трех недель. При этом уровни триглицеридов в печени мышей снижались без их повышения в крови (что характерно для других ингибиторов ACC). Гепатоциты под влиянием TOFA потребляли больше кислорода.

Авторы давали TOFA мышам на высокожировой диете с ожирением. За четыре недели мыши потеряли 18% массы тела. Эффект зависел от дозы, ее специально не повышали выше определенного уровня, чтобы предотвратить слишком быстрое снижение веса. На аппетит TOFA не влияла, мышечную массу не снижала. Терапия повышала чувствительность мышей к инсулину.

Анализ показал, что под действием TOFA мыши тратили больше энергии. Также произошло повышение экспрессии генов, участвующих в слиянии и делении митохондрий, митофагии и других биоэнергетических процессах, связанных с митохондриями.

РНК-секвенирование клеток печени показало рост экспрессии генов семейства PPAR. PPAR (α, δ, γ) — это ядерные рецепторы длинноцепочечных жирных кислот. Активация PPARα и PPARδ была необходима, чтобы эффект TOFA проявился полностью. Анализ также выявил снижение активности транскрипционной сети Srebp1, контролирующей биосинтез жирных кислот и липидов.

У мышиной модели метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени TOFA снижала уровни маркеров повреждения печени, триглицеридов и в целом липидов печени. Также снижалась экспрессия генов биосинтеза коллагена, окислительный стресс и воспаление были менее выраженными.

Авторы продемонстрировали, что TOFA можно использовать одновременно с семаглутидом или тирзепатидом. У них разные механизмы действия, и совместное их применение более эффективно, чем монотерапия.

Т-клетки в опухоли накапливают липиды вместо их утилизации и снижают свою активность