Мария Марсова: «Каждый из нас — это огромная вселенная»

Микробиом сейчас называют новым эндокринным органом, потерянным органом и даже вторым мозгом. Основная его часть — микроорганизмы, населяющие кишечник, — проявляет метаболическую активность, сопоставимую с метаболической активностью печени, и взаимодействует со всеми системами и органами нашего тела.

Если верить исследованиям, средний микробиом состоит из большего количества клеток, чем тело человека и может весить 1,5–2 кг (впрочем, отмечает Мария Марсова, разброс оценок может быть большой), и в него входит порядка тысячи видов микроорганизмов. Если при этом оценить всю совокупность генов, имеющихся в организме человека, выяснится, что человеческих генов в этом списке будет примерно одна десятая часть. Метаболическая активность микробиома весьма высока, и около 40% биологически активных веществ в крови — производные микробиома.

Лектор рассказала, что дает нам микробиом с эволюционной точки зрения. Так, важная роль заключается в формировании пищевой приспособленности, например, «помощи» с перевариванием полисахаридов. Бактериальные геномы кодируют порядка 260 ферментов, участвующих в этом процессе, тогда как человеческий геном — всего 17. Таким образом, микробиом серьезно повышает наши возможности брать из окружающей среды больше питательных веществ. Микробное сообщество также производит огромное количество метаболитов, с синтезом которых сам человеческий организм справляется далеко не всегда. Например, микробиом производит короткоцепочечные жирные кислоты, ценные в качестве источника энергии для клеток кишечника. Кроме того, бактерии кишечника продуцируют ряд других метаболитов, способных взаимодействовать с разными системами организма — кровеносной, нервной и т.д., влияя на когнитивные способности, эмоциональное состояние и многие другие параметры. Таким образом, определенный состав микробиома способен дать человеку преимущество, модулируя, к примеру, его стрессоустойчивость или память, а это, в свою очередь, оказывает влияние на приспособленность человека. «Можно подытожить, что микробиом — это важнейшая эволюционно обусловленная единица нашего организма, выполняющая массу функций: метаболическую, барьерную, нейромодулирующую и т.д.».

Говоря об исследовании микробиома человека, Мария Марсова упомянула два крупных проекта — Human Microbiome Project (HMP) и Metagenomics of the Human Intestinal Tract (MetaHIT). Данные этих проектов показали огромное разнообразие человеческого микробиома и до сих пор предоставляют возможности для исследований (iHMP). Среди наиболее часто встречающихся микроорганизмов выделяют 32 рода, и их соотношение может сильно варьировать.

Такая вариативность ставит перед учеными и медиками вопрос — что есть здоровый микробиом? «Если микробиота нормальная, она должна поддерживать наше метаболическое, биохимическое и иммунологическое здоровье» — такой ответ на этот вопрос предлагают исследователи. И действительно, многие заболевания, не связанные напрямую с работой кишечника, зависят от состояния микробиома. С каждым годом публикуется все больше работ, где показаны ассоциации различных заболеваний с составом микробиома и соотношением микроорганизмов в нем. Так, его состав и функционирование сказывается на проявлениях аллергий, депрессивных и тревожных состояниях, прогнозе онкологии, диабета, нейродегенерации и многом другом. То есть, знания о взаимосвязи микробиома и состояний человека, могут служить основой для развития диагностикумов, служить прогностической функции. С другой стороны, знания о микробиоме и его влиянии на патогенез заболеваний, в перспективе, могут дать точку приложения для терапевтических вмешательств, для разработки специальных препаратов, позволяющих корректировать микробиом, в том числе — препаратов на основе продуктов микробиома. Здесь мы приходим к пониманию микробиома как источника лекарственных средств.

При кажущейся простоте идеи — сравнить «здоровую норму» и микробиом человека с заболеванием, — исследователи сталкиваются с огромными трудностями. Ведь вариативность состава и соотношений видов в микробиоме очень высока. Практически невозможно определить, где норма и где она становится «не-нормой». Частично это препятствие можно преодолеть, рассматривая не поименный список микроорганизмов, а представленность микробных генов, обеспечивающих определенную функцию. Например, при помощи метагеномного секвенирования, подходов биоинформатики, методов статистической обработки и сравнения баз данных, мы можем составить так называемую «метагеномную сигнатуру», матрицу, где можем оценить способность метагенома влиять на соответствующие биохимические процессы. Например, если в метагеноме присутствует много генов, отвечающих за синтез и метаболизм нейроактивных веществ, мы можем предположить, что его влияние на функционирование нервной системы будет значительным — на это указывают, к примеру, работы по изучению микробиома людей с депрессией.

Ассоциации микробиома с широким спектром заболеваний могут дать исследователям возможности искать как терапевтические подходы, так и методы диагностики (однако здесь мы возвращаемся к необходимости разделить «здоровый» и «нездоровый» микробиом). Мария Марсова рассказала, что сейчас в их лаборатории исследуется возможность диагностировать депрессивные расстройства по составу микробиома, а также выявлять у детей расстройства аутистического спектра. Диагностическая точность их подхода, по словам докладчицы, достигает 80% — то есть сопоставима с точностью стандартных методов.

Говоря о здоровом и нездоровом составе микробиома, важно понимать, что в первую очередь нам важен не перечень штаммов, а генетический потенциал всей совокупности микроорганизмов. Именно присутствие генов, связанных с теми или иными метаболическими процессами, обеспечит организму полноценное функционирование и «безбедное существование». В этом контексте появляется термин «ядро микробиома» — совокупность ключевых микроорганизмов, обладающих нужными генами.

Далее речь зашла о возможности коррекции микробиома, ведь если его состав и функции так сильно влияют на наш организм, то внесение изменений в них способно оказать терапевтическое воздействие. Можно ли изменять микробиом и управлять им? Лектор отвечает на этот вопрос утвердительно, но с некоторыми оговорками. Надо понимать, что сломать и разрушить, потерять необходимые для здоровья микроорганизмы всегда быстрее и проще, чем сознательно управлять составом, активностью и развитием микробиома. К средствам управления микробиомом можно отнести вмешательство в рацион человека и формирование определенного режима питания, применение про- и пребиотиков (а также метабиотиков — препаратов на основе продуктов метаболизма бактерий), использование бактериофагов и, наконец, трансплантацию микробиоты.

Трансплантация микробиоты — перспективный метод терапии, однако он сопряжен с определенными рисками. Так, существует вероятность вместе с необходимыми микроорганизмами перенести патоген. Лектор упомянула, что один раз «неудачная» трансплантация микробиоты привела к летальному исходу, однако подчеркнула, что это единичное событие. В качестве альтернативы трансплантации можно предложить более безопасный метод, лишенный такого риска — создание микробных консорциумов с заданными свойствами.

Мария Марсова рассказала про создание живых биотерапевтических препаратов («пробиотиков следующего поколения») и фармабиотиков, в основе которых лежит конструирование (чаще все-таки выявление и отбор) штаммов с уникальными возможностями и таргетным действием на конкретные нозологии. И это уже ближайшее будущее. На данный момент уже доступны пробиотики нового поколения. В качестве примера докладчица привела потенциальный препарат (AntiAGE-Biom), снижающий уровень продуктов гликирования, объясняя, что этот показатель связан со старением организма. Препарат уже прошел ряд испытаний и допущен к продаже в РФ, однако эту стадию пока не прошли некоторые другие разработки, к примеру, для предотвращения мочекаменной болезни, лечения фенилкетонурии и ряда других заболеваний.

Рассматривая и, возможно, корректируя пищевые привычки, важно понимать, что все необходимые для здоровья микроорганизмы микробиома должны получать все необходимые питательные компоненты. Если даже мы получим полезного микроба, но не будем его кормить, он не продержится с нами достаточно долго.

За долгую историю эволюции наши микробы научились нами манипулировать в части пищевых предпочтений. Например, микроорганизмы способны влиять на распределение нейроактивных веществ и наше настроение, влиять на уровень глюкозы в крови, а также через толл-подобные рецепторы (TLR) повлиять на распределение вкусовых рецепторов хозяина, чтобы стимулировать потребление тех или иных видов пищи, содержащих нужные соединения. «Наши вкусовые предпочтения могут быть нашими, человеческими, а могут быть обусловлены нашим микробиомом», — комментирует докладчица.

Особенности режима питания современного человека, контакт с антибиотиками и рядом других препаратов (например, НПВС, антацидные средства и др.), подверженность хроническому стрессу и заболеваниям влияют на разнообразие микробиоты не в лучшую сторону. Из-за этого микробиом перестает справляться со своими эволюционно сложившимися функциями. Докладчица призывает слушателей беречь свою микробиоту и ее разнообразие, еще раз акцентируя внимание на важности микробиома для здоровья человека.

«Каждый из нас — это огромная вселенная», — говорит Мария Марсова в заключение своей лекции.