Метаболит кишечной микробиоты ухудшает состояние при тяжелом заболевании печени

Заболевания печени и кишечника тесно связаны. Но не так много известно о том, какие молекулы помогают этим органам взаимодействовать. Первичный склерозирующий холангит (PSC) — хроническое воспалительное заболевание желчных протоков, которое может привести к раку желчных путей и терминальной стадии заболевания печени. У 80% людей с PSC наблюдаются также воспалительные заболевания кишечника. Терапии для PSC нет, и пациентам обычно в конце концов требуется трансплантация печени, а в некоторых случаях — и колэктомия. Международная группа исследователей проанализировала роль микробиоты кишечника в развитии этих заболеваний.

При PSC разнообразие микробиоты снижено. Если такую микробиоту пересадить здоровой мыши, это усугубляет заболевание желчевыводящих путей. Микробиота, характерная для PSC, сохраняется даже после пересадки печени. Изучив ее, авторы показали, что продуцируемый бактериями метаболит имидазолпропионат (ImP) связан с PSC и его прогрессированием.

Исследователи профилировали метаболиты в крови людей с PSC (132 человека) и без этого заболевания (32). Метаболиты изменились значительно (261 метаболит из 1108), причем чем тяжелее протекала болезнь, тем более выраженными становились различия. Из 261 метаболита, связанного с PSC, 38 были ассоциированы с выживаемостью без пересадки печени. Авторы отобрали метаболиты, уровни которых не менялись после трансплантации. Таких метаболитов было девять, из которых выбрали ImP. Это метаболит микробного происхождения, для которого ранее была показана связь с диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью. Связь повышенного ImP с PSC подтвердили в независимых когортах. Высокие уровни ImP были ассоциированы с необходимостью в трансплантации печени, но также с рецидивом PSC после трансплантации.

Дальнейшие наблюдения показали, что источником ImP является микробиота кишечника. Причем воспалительные заболевания кишечника не влияли на его уровень. При других заболеваниях печени (например, первичном билиарном холангите и метаболически ассоциированной жировой болезни печени) уровень ImP не возрастал так заметно, как при PSC, на начальных этапах заболевания. Однако по мере прогрессирования уровни ImP увеличивались при всех заболевания печени.

У 138 человек с PSC анализировали кровь и стул. Чем выше был уровень ImP, нем ниже было микробное разнообразие. Тем временем 19 видов были ассоциированы с повышенными уровнями ImP, включая Enterocloster clostridioformis и Enterocloster boltae, которые, как было показано ранее, чаще встречаются при PSC, а также Ruminococcus gnavus.

Авторы проанализировали механизм действия ImP. Он активировал холангиоциты человека и вызывал провоспалительный и профибротический фенотип. Более того, обработка ImP ухудшила способность органоидов сохранять сферическую морфологию.

ImP вводили мышам в течение восьми недель. В результате у них были обнаружены признаки воспаления и фиброза в печени. Тогда авторы заселили кишечник мышей Shewanella oneidensis — эта бактерия экспрессирует ферменты, необходимые для синтеза ImP. Действительно, уровень этого метаболита в плазме вырос. У таких мышей тоже были признаки воспаления и фиброза в печени. В холангиоцитах под воздействием ImP активируется сигнальный пути комплекса mTORC1. Но вероятно также, что ImP оказывал дополнительное воздействие на печень, не опосредованное mTORC1.

Авторы не считают, что ImP является единственной причиной PSC. Вероятно, заболевание вызвано сложным сочетанием генетических, иммунологических и экологических факторов, а также изменениями в микробиоте кишечника. Однако ImP может вносить значительный вклад в возникновение и прогрессирование заболевания.

Подсластитель сорбитол спровоцировал стеатоз печени у рыбок данио