Пациенту с редкой формой БАС помогла терапия антисмысловым олигонуклеотидом

Описан важный клинический случай — очередной успех терапии, нацеленной на мутацию у конкретного пациента. У мужчины была медленно прогрессирующая форма бокового амиотрофического склероза (БАС), вызванная редкой мутацией, приводящей к накоплению белка, который способствует гибели двигательных нейронов. Он получал препарат на основе антисмыслового нуклеотида (АСО). Активное вещество подобных препаратов — молекула, похожая на РНК, которая взаимодействует с матричной РНК. В данном случае она вызывает деградацию несущей мутацию мРНК и снижение количества патогенного белка.

Nature сообщает, что у мужчины наступило улучшение, и он продолжает работать врачом. Статья об этом случае опубликована в журнале Med (Cell Press). Исследование «демонстрирует возможность быстрого преобразования генетического диагноза в специфическое для пациента терапевтическое вмешательство», отмечается в статье.

В исследовании участвовали сотрудники университета Эмори и клиники Майо, а спонсором выступила некоммерческая организация n-Lorem, которую основал в 2020 году Стэнли Крук, бывший генеральный директор Ionis Pharmaceuticals. Одна из ее целей — предоставление экспериментального лечения с помощью АСО-технологий, разработанных в Ionis, пациентам с «наноредкими» генетическими заболеваниями, поражающими от 1 до 30 человек в мире. В 2022 году n-Lorem и Колумбийский университет объявили о совместной инициативе Silence ALS по разработке персонализированных методов лечения пациентам с редкими генетическими формами БАС.

При боковом амиотрофическом склерозе погибают двигательные нейроны головного и спинного мозга, у человека развивается развиваются мышечная слабость, проблемы с речью. Большинству пациентов в итоге требуется искусственная вентиляция легких, а смерть часто наступает от дыхательной недостаточности. Терапевтические возможности при БАС крайне ограничены, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет от двух до пяти лет. (Случай Стивена Хокинга, прожившего с диагнозом более 50 лет, — редкое исключение: его болезнь прогрессировала крайне медленно.) Этиология заболевания до сих пор неясна, в развитии БАС играют роль как факторы среды, так и генетические факторы. Известно более двух десятков генов, связанных с этим заболеванием.

Как показало генетическое тестирование, болезнь участника исследования была вызвана мутацией в гене CHCHD10 (вариант p.Arg15Leu),которая встречается менее чем у 1% людей с наследственными формами БАС. Этот ген кодирует белок, обеспечивающий нормальное функционирование митохондрий. Нарушение функции белка приводят к повреждению митохондрий и, как считается, к гибели нейронов. Патогенные варианты гена CHCHD10 вызывают доминантно наследуемую форму БАС.

Исследователи протестировали АСО, представляющие собой гапмеры (участки ДНК, фланкированные по обе стороны РНК-подобными сегментами). Лучший кандидат, получивший обозначение nL-CHCHD-001, был выбран по критериям специфичности к мишени и безопасности в исследованиях на мышах.

С апреля 2024 по апрель 2025 года пациенту ввели в спинномозговой канал три дозы препарата по 50 мг, а затем еще три дозы по 75 мг. Серьезных побочных эффектов у него не наблюдалось. Также не было выявлено признаков когнитивных нарушений, распространенного симптома БАС.

Через год после первой дозы уровень нейрофиламентов легкой цепи в его крови — белков поврежденных нейронов, используемых в качестве биомаркера прогрессирования БАС — снизился примерно на 50%, до нормальных значений. Результаты тестов, в которых оцениваются двигательные навыки, дыхание и неврологические функции, улучшились (в частности, жизненная емкость легких, до лечения уменьшавшаяся, выросла с 48% до 55%), некоторые другие показатели, характеризующие дыхание и поведенческие функции, остались стабильными.

У некоторых людей с БАС наблюдаются кратковременные улучшения симптомов без лечения, однако соавтор исследования Бьорн Оскарссон, невролог из клиники Майо, отмечает в комментарии для Nature, что устойчивым такое улучшение бывает редко.

Разрабатываются препараты на основе АСО, нацеленных на гены разных нейродегенеративных заболеваний, например, болезнь Гентингтона. Препарат тоферсен (Ionis Pharmaceuticals, Biogen), был разрешен FDA в 2024 году: его мишень — специфические мутации в гене супероксиддисмутазы 1 SOD1, ответственные за 1–2% случаев БАС. (Всего примерно у 5–10% людей с БАС имеется известная мутация.)

Но в последние годы активно обсуждается проблема, связанная с подобными препаратами: на их создание уходят десятилетия, а помочь они могут лишь небольшой группе пациентов с определенной мутацией, но не тем, у которых та же патология вызывается другими мутациями

Препарат, нацеленный на ген CHCHD10, был разработан всего за три года, говорит Оскаррсон. за это время его сконструировали, протестировали на животных и своевременно начали лечение. Результаты, полученные в этом исследовании, сравнимы с теми, что были получены для тоферсена, а в отдельных пунктах, по оценке авторов, даже превосходят их.

Оскаррсон добавил, что препарат в рамках клинического исследования получили еще как минимум восемь человек с мутациями в гене CHCHD10. Его команда планирует продолжить наблюдение за первым участником и получила разрешение на увеличение дозы до 100 мг. В отличие от генной терапии, основанной на доставке или редактировании гена, людям, получающим терапевтические АСО, требуется постоянное лечение. Улучшения мышечной силы можно ожидать через более продолжительное время.

Зато антисмысловая терапия представляется безопасной и может быть разработана как для людей с известными мутациями, так и для людей с редкими, уникальными и даже множественными мутациями, отмечает Флер Гартон, исследователь неврологических заболеваний из Университета Квинсленда в Брисбене (Австралия). Мутации в гене CHCHD10 вызывают и другие заболевания, в том числе деменцию, и эти пациенты тоже могут получить пользу от терапии с помощью АСО.

Терапевтическое редактирование РНК: как это работает