Родственный ремдесивиру пероральный препарат спас макак от вируса Эбола

Исследователи из Техасского университета и компании Gilead Sciences продемонстрировали, что пероральный противовирусный препарат защищает обезьян от инфекции вирусом Эбола. В 2013–2016 гг. вспышка геморрагической лихорадки Эбола произошла в Западной Африке — заболело около 28 600 человек, умерло не менее 11 325. В 2018–2020 гг. в Демократической Республике Конго и Уганде заразился 3481 человек, умерло 2299.

Обелдесивир (GS-5245, ATV006) — противовирусный препарат широкого спектра действия, родственный ремдесивиру (GS-5734, Веклури), мощному ингибитору вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз, который стал знаменитым после коронавирусной пандемии. Сейчас обелдесивир испытывается для лечения COVID-19 в группе высокого риска. Кстати, ремдесивир проходил испытания как средство против лихорадки Эбола во время вспышек 2010-х годов, но показал себя менее эффективным, чем моноклональные антитела.

В отличие от «родительской» молекулы GS-441524 (PCR.NEWS писал о том, как с его помощью еще до пандемии лечили инфекционный перитонит у кошек) и ремдесивира, к остатку рибозы в молекуле обелдесивира присоединен бутират через сложноэфирную связь. Это делает активное вещество биодоступным при оральном применении: обелдесивир необязательно вводить внутривенно, как ремдесивир, он метаболизируется не только ферментами печени, но и ферментами других органов и тканей.

В организме молекула обелдесивира гидролизуется до GS-441524, который, в свою очередь, превращается в трифосфат GS-443902 (ремдесивиртрифосфат). В качестве аналога аденозиннуклеозидтрифосфата он вызывает обрыв цепочки РНК и (или) остановку полимеразы, снижая продукцию вирусной РНК.

 Обелдесивир

 Превращение ремдесивира и GS-443902 в активный метаболит

Предыдущие исследования авторов показали, что обелдесивир защитил яванских макак от смерти, вызванной видом эболавируса Судан, если животное получало его через 24 часа после заражения. (Это тот самый эболавирус Судан, против которого сделала вакцину компания Merck и который стал причиной вспышки 2018–2020 гг.) Однако в этой статье использовалась внутримышечная доставка эболавируса. При этом болезнь развивается стремительно, что затрудняет отслеживание эффекта препарата на молекулярном уровне.

В новой работе макак заражали высокой дозой эболавируса через слизистую оболочку глаза. Использовали высоколетальный вариант Макона, который относится к эболавирусам Заир; именно он вызвал вспышку 2013–2016 гг. Пять макак-резусов и пять яванских макак затем ежедневно получали обелдесивир в течение 10 дней, начиная через сутки после заражения, в дозе 100 мг/кг. В живых остались все макаки-резусы и четыре из пяти яванских макак, получавших лечение. Инфицированные животные, не получавшие препарата, умерли. Интересно, что в образцах крови яванских макак вирус появился быстрее, чем в крови макак-резусов. Некоторые количества вирусной РНК обнаруживались в лимфоидных и других тканях выживших животных, но иммуногистохимический анализ не выявил присутствия эболавируса. Вирусная нагрузка упала или исчезла также в иммунопривилегированных тканях и органах, таких как яички, головной и спинной мозг, глаза. Авторы относят это к преимуществам малых молекул, способных проникать в эти ткани и органы.

Поскольку болезнь прогрессировала медленнее (картина, более близкая к той, что наблюдается при инфицировании человека), авторы смогли изучить механизмы действия препарата. У обезьян, получавших лечение, активно экспрессировались белки, которые поддерживают активацию Т-клеток и презентацию антигенов. У них также были активированы противовоспалительные сигнальные пути и подавлены провоспалительные сигнальные пути, связанные с цитокиновым штормом.

Во время вспышек лихорадки Эбола в сельской местности пероральные препараты намного проще доставлять, хранить и раздавать населению, чем инъекционные, такие как ремдесивир. Вакцины и моноклональные антитела, эффективные против эболавируса, требуют холодовой цепи для транспортировки. Поэтому пероральный препарат является привлекательной альтернативой.

Пока еще неясно, насколько эффективен может быть обелдесивир, если лечение начнется позже, чем через сутки после заражения. Однако даже если его необходимо начинать принимать именно в этом временном окне, он может спасти жизни и разорвать цепочки передачи в очаге вспышки или при инциденте в клинике либо лаборатории.

Противовирусный эффект ремдесивира против SARS-CoV-2 подтвердился