Ремдесивир ингибирует полимеразу коронавируса in vitro

Ученые описали механизм ингибирования ремдесивиром РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2. Фосфатная форма ремдесивира включается в растущую цепь РНК с большей вероятностью, чем другие нуклеозидные аналоги.

Молекула АТФ.

Credit: StudioMolekuul | Shutterstock.com

Новая работа в Journal of Biological Chemistry демонстрирует, что ремдесивир эффективно ингибирует репликацию COVID-19. Ранее та же научная группа показала эффективность препарата против другого коронавируса, вызывающего ближневосточный респираторный синдром (MERS).

В параллельно идущих исследованиях успешность применения ремдесивира уже была продемонстрирована на компьютерной модели. Многообещающе выглядят и предварительные результаты его использования при тяжелых случаях COVID-19. Эти работы подтверждают потенциал клинических исследований, которые уже идут в Китае и США.

Ремдесивир — аналог нуклеозида аденозина, изначально разработанный для лечения лихорадки Эбола. Препарат не позволяет эболавирусу размножаться в клетках: связываясь с вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp) вместо аденозинтрифосфата, он блокирует ее работу и останавливает репликацию.

В новом исследовании ученые экспрессировали в клетках насекомых полимеразу RdRp вируса SARS-CoV-2. После очистки они получили комплекс неструктурных белков nsp8 и nsp12 и протестировали его способность к синтезу РНК, используя короткие праймеры Кинетический анализ показал, что фермент активно включает трифосфатную форму ремдесивира в растущую цепь РНК. В результате репликация останавливается на три позиции ниже. Аналогичные результаты получены для полимераз вирусов SARS-CoV и MERS-CoV.

Кроме того, исследователи сравнили ремдесивир с другими аналогами нуклеозидов. Фосфатная форма ремдесивира с большей вероятностью включается в цепь РНК, чем АТФ. В этом отношении у данного препарата есть преимущество по сравнению с трифосфатными формами 2'-C-метилированных соединений, к которым относятся софосбувир, одобренный для лечения гепатита С, и противовирусные препараты широкого действия фавипиравир и рибавирин. Авторы приводят еще одно подтверждение специфичности ремдесивира: он не останавливает репликацию вируса Ласса, не относящегося к коронавирусам, так как менее активно включается в цепь РНК.

Результаты работы помогают лучше понять механизм ингибирования синтеза РНК ремдесивиром у коронавирусов и еще раз подтверждают его статус потенциального препарата прямого действия от COVID-19.

Источник

Calvin J. Gordon, et al. // SARS-CoV-2 Polymerase Inhibition with Remdesivir. // Journal of Biological Chemistry, 13 Apr 2020; DOI:  10.1074/jbc.RA120.013679

Добавить в избранное

Вам будет интересно