Собственные антитела пациента помогают терапевтическим антителам подавить ВИЧ

При заражении ВИЧ антиретровирусная терапия (АРТ) предотвращает распространение инфекции и развитие иммунодефицита, но не устраняет провирусы в резервуаре — долгоживущих CD4+ T-клетках. Резервуар содержит как целые провирусы, так и провирусы с дефектами. Количество интактных провирусов сначала быстро снижается, но потом это снижение замедляется на фоне АРТ.

В нескольких небольших клинических испытаниях было показано, что широко нейтрализующие антитела (ШНАТ) ускоряют выведение зараженных клеток, тормозят вирусный отскок (повторное повышение вирусной нагрузки) и продлевают контроль над инфекцией. Также некоторые исследования продемонстрировали, что аутологичные антитела могут оказывать давление на вирусный резервуар.

Авторы статьи в Nature Medicine повторно проанализировали результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания фазы 2 RIO, в котором оценивалась работа ШНАТ длительного действия 3BNC117-LS и 10-1074-LS. ШНАТ вводили в период временной отмены АРТ 68 взрослым мужчинам, начавшим терапию вскоре после заражения. Результаты КИ были опубликованы в The Lancet HIV. Одна доза антител позволила большинству участников поддерживать неопределяемый уровень ВИЧ до 20 недель без ежедневной АРТ. Участникам, у которых вирус оставался подавленным, была предоставлена ​​возможность получить вторую дозу ШНАТ через 20 недель. Половина из этих людей сохраняла неопределяемые уровни ВИЧ через 48 недель, а одна треть — через 72 недели. Среднее время до вирусного отскока составило 45,4 недели у получавших антитела пациентов и 4,6 недели у получавших плацебо.

Размер резервуара оценивали методами цифровой капельной ПЦР (ddPCR) и амплификации и секвенирования всего генома (квадруплексная четырехзондовая ПЦР, Q4PCR). Метод ddPCR более чувствительный и менее дорогой, однако он может переоценивать количество интактных провирусов. Среднее количество интактных провирусов на миллион CD4+ T-клеток составило 8,58 в группе антител, 6,94 в группе плацебо (метод ddPCR) и 0,27 в группе антител, 0,28 в группе плацебо (метод Q4PCR). Относительно малые размеры резервуаров соотносятся с ранним началом терапии.

У некоторых пациентов уже были свои собственные (аутологичные) нейтрализующие антитела против ВИЧ. У них вирусный контроль был лучше: пациенты с аутологичными антителами возобновляли АРТ в среднем спустя 108 недель, а без антител — спустя 27,5 недель. По-видимому, иммунная система человека может работать совместно с ШНАТ.

«Похоже, антитела обучают иммунную систему контролировать ВИЧ. Создается впечатление, что собственная иммунная активность участников выступает в качестве второго компонента антител. Вместе нейтрализующие антитела широкого спектра действия и естественный иммунный ответ, по-видимому, работают сообща, чтобы загнать вирус в угол», — говорит Михель Нуссенцвейг, руководитель Лаборатории молекулярной иммунологии Рокфеллеровского университета.

У 38% пациентов, получивших ШНАТ и с определяемыми уровнями вируса, была выявлена так называемая колеблющаяся виремия. Уровни ВИЧ поднимались и падали, не достигнув предела, при котором необходимо было возобновить АРТ. Это явление наблюдалось в течение в среднем 58 недель. Авторы работы предполагают, что это результат действия уже собственных антител человека, так как терапевтические антитела не сохраняются так долго в организме.

Вирусы, численность которых увеличивалась после вирусного отскока, редко соответствовали доминирующим интактным провирусам в крови. Вероятно, они могли возникнуть из неисследованных тканей или из глубоко спящих вирусов. Изначальный размер резервуара не позволял предсказать время до возобновления АРТ. Но под действием ШНАТ ускорялось уменьшение резервуара интактных провирусов.

Когда у пациентов, получавших ШНАТ, происходил рецидив ВИЧ-инфекции, вирус, как правило, становился устойчивым к одному из двух терапевтических антител, 10-1074-LS, оставаясь при этом уязвимым к другому, 3BNC117-LS. По-видимому, рецидив начинался, когда уровни 3BNC117-LS падали слишком низко и оставляли 10-1074-LS «бороться» в одиночестве.

Авторы сравнили эту ситуацию с трехколесным велосипедом: два терапевтических антитела представляют собой два колеса, а собственные антитела пациента — стабилизирующее третье колесо. Если такого «колеса» нет, организм пациента становится чувствительным к потере одного из двух первоначальных «колес». «Это было неожиданно — обнаружить, что именно собственная иммунная система пациента поддерживает баланс, потому что давно известно, что самого по себе аутологичного ответа недостаточно для контроля чего-либо», — объясняет Нуссенцвейг.

По мнению авторов, следующим шагом может стать поиск способа повышения количества собственных антител до введения ШНАТ, более универсального, чем вакцинация.

У вакцинированных макак появились широко нейтрализующие антитела против ВИЧ