Клинические испытания препарата для генного редактирования в организме и другие новости недели

Физиология человека

1. Дыхание в горных местностях затруднено из-за разреженного воздуха. Однако население южной окраины Тибетского нагорья, проживающее на высоте более 3500 м, кажется, не испытывает проблем из-за гипоксии, и женщины нормально вынашивают детей. Научный коллектив из США исследовал, как связана доставка кислорода к тканям и количество живорождений у тибетских женщин района Верхнего Мустанга (Непал). Ученые получили образцы ДНК 417 женщин возрастом от 46 до 86 лет и собрали сведения об их репродуктивном анамнезе, физиологических измерениях и социокультурных факторах.

У женщин с наибольшим количеством живорождений концентрация гемоглобина была около нормы, а процент насыщения гемоглобина кислородом был значимо повышен. Это означает, что доставка кислорода к тканям происходит эффективнее, но без риска повышения вязкости крови. Авторы предполагают, что концентрация гемоглобина была мишенью стабилизирующего отбора, а насыщение гемоглобина кислородом — мишенью движущего отбора. У женщин Верхнего Мустанга также зафиксировали высокий приток крови в легкие и широкий левый желудочек. Это исследование, по мнению авторов, демонстрирует, как люди продолжают приспосабливаться к гипоксическим условиям среды под давлением естественного отбора. (Об исследовании приспособленности к гипоксии у жителей Анд на PCR.NEWS.)

2. В Австралии описали клинический случай цинги. Мужчина около 50 лет, безработный, перенесший восемь лет назад бариатрическую операцию, обратился в клинику с жалобами на болезненную сыпь на обеих ногах. Анализ крови показал анемию, а в моче нашли кровь. Тесты на воспалительные, аутоиммунные и заболевания крови были отрицательными, признаков внутреннего кровотечения тоже не обнаружили. Даже биопсия кожи не дала результата. Состояние тем временем ухудшалось: сыпь распространялась, появились отеки и боль в ногах. Мужчина признался врачам, что из-за финансовых трудностей он пропускал приемы пищи, его рацион в основном состоял из обработанных продуктов без фруктов и овощей. На витамины и минералы, которые прописали после шунтирования желудка, денег тоже не хватало. Анализ крови подтвердил дефицит витамина С и других витаминов. После курса поливитаминов болезненная сыпь и другие симптомы прошли.

Авторы заключают, что цинга, считавшаяся болезнью из прошлого, возвращается из-за роста стоимости жизни. Врачам важно знать факторы риска и помнить симптомы этого заболевания, чтобы как можно скорее начать лечение.

3. Бензилбутилфталат (BBP) помогает сделать пластик более гибким и прочным. Он содержится в ковровых покрытиях, упаковках продуктов питания, средствах личной гигиены и детских игрушках. Ранее было показано, что BBP опасен для эндокринной системы и вызывает нарушения репродуктивной функции. Ученые из США исследовали влияние BBP на половые клетки нематоды Caenorhabditis elegans. Они проверили разные дозы BBP (1, 10, 100 и 500 мкМ) и обнаружили, что наибольшее воздействие оказывает 10 мкМ. Из-за BBP появляются яйцеклетки с увеличенными митотическими ядрами, изменяется ход мейоза, активируется p53/CEP-1-зависимой апоптоз, увеличивается число двунитевых разрывов, у ооцитов на стадии диакинеза появляются хромосомы неправильного вида. По данным РНК секвенирования, BBP изменяет экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм ксенобиотиков, организацию внеклеточного мактрикса, морфогенез ооцитов, мейотический цикл, защиту от окислительного стресса. Масс-спектрометрический анализ показал, что C. elegans и человек метаболизируют BBP сходным образом. Это позволяет предположить, что BBP оказывает такие же эффекты на половые клетки человека.

Онкология

4. Анапластический рак щитовидной железы — карцинома с одним из самых неблагоприятных прогнозов. Несмотря на прогресс в лечении BRAF-положительных опухолей, смертность остается высокой. Американские ученые провели клинические испытания комбинации таргетной терапии с ингибированием иммунных контрольных точек. Пациенты с мутацией BRAF V600E получали вемурафениб/кобиметиниб (когорта 1, 18 человек); пациенты с мутациями RAS (NRAS, KRAS или HRAS) или NF1/2 — кобиметиниб (когорта 2, 21 человек); пациенты без мутаций в этих генах — бевацизумаб (когорта 3, 3 человека). Также все пациенты получали атезолизумаб, ингибитор PD-L1. В анализ включили 42 участников.

Медианная общая выживаемость во всех трех когортах составила 19 месяцев — 43 в первой когорте, 8,7 месяцев во второй когорте и 6,21 месяцев в третьей когорте. Медиана выживаемости без прогрессирования в трех когортах составила 13,9 месяцев, 4,8 месяцев и 1,3 месяца соответственно. Объективный ответ на терапию — 50%, 14% и 33%. Зафиксировано два случая перфорации толстой кишки, вероятно, связанные с лечением, один из них летальный. Авторы отмечают, что 43 месяца — это самая большая продолжительность общей выживаемость, которую когда-либо получали для анапластического рака щитовидной железы.

Наследственные заболевания и генное редактирование

5. Наследственный ангионевротический отек — редкое генетическое заболевание, для которого характерны тяжелые, непредсказуемые и болезненные приступы отеков при стрессах или травмах. Международный коллектив под руководством Амстердамского университета завершил фазу 2 клинических испытаний препарата NTLA-2002 против этого заболевания. (О фазе 1 на PCR.NEWS.) Испытания финансировала биотехнологическая компания Intellia Therapeutics.

NTLA-2002 — препарат для генного редактирования в организме человека; он содержит конструкцию CRISPR-Cas9, нацеленную на ген калликреина B1 (KLKB1). Одна доза NTLA-2002 может обеспечить пожизненный контроль отеков. В испытание включили 27 человек: 10 получили 25 мг препарата, 11 — 50 мг, 6 — плацебо.

С первой по 16-ю неделю средняя ежемесячная частота приступов составила 0,7 в группе 25 мг, 0,65 в группе 50 мг и 2,82 в группе плацебо. У четырех пациентов, получивших 25 мг (40%), и восьми, получивших 50 мг (73%), не было зафиксировано ни одного приступа за 16 недель наблюдений. Самыми частыми нежелательными явлениями были головная боль, усталость и назофарингит.

Новые атласы

6. Ученые из Университета штата Пенсильвания (США) с коллабораторами создали 3D-атлас развивающегося мозга мыши. Мозг исследовали на 11,5, 13,5, 15,5 и 18,5 сутки эмбрионального развития и на 4, 14 и 56 сутки после рождения. Совместив результаты МРТ и флуоресцентной микроскопии плоскостного освещения, авторы получили 3D-атлас. Его можно использовать, например, для отслеживания развития ГАМК-ергических нейронов. Нарушения в них связывают с шизофренией, аутизмом и некоторыми другими расстройствами. Интерактивный 3D-атлас находится в свободном доступе.

7. Zebrahub — динамический атлас эмбрионального развития рыбки данио — создан силами ученых из США и Европы. Атлас состоит из двух наборов данных. С помощью первого можно отследить ранние движения клеток эмбриона в первые 24 часа после оплодотворения. Второй набор состоит из данных о том, какие гены были активны в 120 444 клетках за период с конца гаструляции до 10-дневной личинки. Используя Zebrahub, авторы показали, что из нейромезодермальных прогениторных клеток развивается не один тип клеток, а несколько: и мышечные клетки, и нейроны. Датасеты доступны на сайте zebrahub.sf.czbiohub.org.

Молекулярная биология опухолей

8. Под воздействием цитокинов клетки переходят в активное состояние, что повышает их заметность для иммунной системы. Ученые из Нидерландов обнаружили субпопуляцию рибосом, характерную для активного состояния клеток. У таких рибосом присутствует P-стебель (PSR). Он образуются в ответ на цитокины, связанные с иммунным противоопухолевым ответом, а иммуносупресорвные цитокины (TGF-β) подавляют его образование. Рибосомы с PSR важны для избирательной трансляции мРНК цитокинов, хемокинов и компонентов для презентации антигена. Потеря PSR приводит к ингибированию распознавания и киллинга опухолевых клеток CD8+ T-клетками. Результаты позволяют предположить, что PSR — ключевой элемент иммунных реакций и может быть задействован в ускользании опухоли от иммунного ответа. Примечательно, что этот механизм — общий для всех тканей мыши и человека, типов рака и, вероятно, для разных видов животных.

Подробнее на PCR.NEWS.

9. Белок HER2 находится на поверхности многих типов клеток и регулирует их рост и дифференцировку. Онкогенные мутации во внеклеточном домене HER2 могут выступать в роли опухолеспецифичных антигенов, доступных для терапии антителами. При такой терапии сложно избежать воздействия на белок дикого типа, но у ученых из США получилось. Они разработали антитела, селективно взаимодействующие с S310F и S310Y вариантами HER2 — наиболее распространенным онкогенным мутациям во внеклеточном домене этого белка. При этом антитело против онкогенного HER2 связано с другим антителом, активирующим Т-клетки. In vitro такой конструкт уничтожал раковые клетки S310F, не задевая нормальные клетки. В ксенографтной модели на мышах антитела также проявили высокую эффективность. Авторы планируют применить новый метод для разработки высокоспецифичных антител против других мутантных белков.

Подробнее на PCR.NEWS.

Медицинская статистика

10. Люди с психическими расстройствами имеют более высокую смертность по всем причинам по сравнению с общей популяцией. Датские ученые проанализировали частоту внезапной сердечной смерти (ВСС) у пациентов с психическими расстройствами. На 2010 год население Дании составляло 4,3 миллиона. За тот год умерло 45 703 человека в возрасте 18-90 лет, 6002 из них из-за синдрома ВСС, 2319 имели психические заболевания. Частота ВСС была выше у пациентов с любыми расстройствами психики. Они, как правило, были старше, чаще имели сопутствующие заболевания, среди них было больше женщин. Самый высокий риск ВСС наблюдали у пациентов с шизофренией — в 4,5 раза выше, чем в среднем по популяции. Однако стоит помнить, что у пациентов с расстройствами психики, вероятно, могут быть сложности с обнаружением симптомов ВСС и реагированием на них.

Подробнее на PCR.NEWS.

11. Связаны ли материнские расстройства пищевого поведения (РПП) или индекс массы тела с психиатрическими диагнозами детей? Таким вопросом задались ученые Каролинского института. Они исследовали финские реестры новорожденных с 1 января 2004 года по 31 декабря 2014 года с последующим наблюдением до 31 декабря 2021 года. В анализ включили 392 098 матерей (средний возраст 30 лет) и 649 956 детей. У 1,6% женщин было РПП, 5,89% женщин до беременности имели недостаточный вес, 53,13% — избыточный вес или ожирение. У 16,43% детей был психиатрический диагноз или диагноз, связанный с нарушениями нейроразвития. Наибольшее влияние материнское РПП оказало на расстройства сна, социальные навыки и тики у детей. Тяжелая форма ожирения до беременности вносила существенный вклад в развитие умственной отсталости ребенка. Неблагоприятные исходы родов повышали риски нарушения питания в детстве и младенчестве у матерей с РПП и синдрома дефицита внимания и гиперактивности у матерей с нервной анорексией.

Антимикробные соединения

12. Израильские ученые с коллабораторами из Германии использовали новый вычислительный подход для анализа геномов бактерий и нашли соединения с антимикробной активностью — полиморфные токсины длиной 100-150 аминокислот. Они помогают бактериям бороться с другими микроорганизмами. Девять коротких токсинов in vitro вызывают гибель и Escherichia coli, и Saccharomyces cerevisiae. Кроме того, авторы обнаружили пять белков-антитоксинов, защищающих от действия токсинов саму бактерию. Токсины оказались эффективными против различных патогенных грибков, но не против личинок моли Spodoptera littoralis, нематоды Caenorhabditis elegans и мышиных макрофагов. Ученые предположили, что токсины нацелены на клеточную мембрану бактерий, ДНК или ингибирование деления клетки. Вероятно, такие токсины можно будет использовать в терапевтических целях.

Вакцинация от малярии

13. Вакцина RTS,S/AS01_E против малярии показывает более низкую эффективность у младенцев в возрасте 6-12 недель по сравнению с детьми старше пяти месяцев. Почему так? Международный коллектив ученых проанализировал образцы крови 606 детей: 329 младенцев 6-12 недель и 277 малышей 5-17 месяцев. Инфекция Plasmodium falciparum до вакцинации у малышей не влияла на иммуногенность, но высокие титры антител на момент вакцинации у младенцев коррелировали со снижением ответа на вакцину. Скорее всего, младенцы получили эти антитела через плаценту матери, так как с течением времени их содержание снижалось. Авторы заключают, что вакцинация до пяти месяцев может быть полезна в условиях низкой передачи малярии, во время вспышек в регионах, ранее свободных от малярии, или для людей, переезжающих из района с низкой передачей в высокую.

Депрессия

14. Ученые из Великобритании и США опубликовали результаты клинического исследования терапии большого депрессивного расстройства с помощью транскраниальной стимуляции постоянным током в домашних условиях. Стимуляции подвергалась дорсолатеральная префронтальная кора мозга — область, которая отвечает за принятие решений и может влиять на настроение. Ученые отобрали 174 человека (120 женщин, 54 мужчины) с диагностированным умеренным или тяжелым БДР. Стимуляцию проводили по 5 раз в неделю в течение 3 недель, затем по 3 раза в неделю в течение 7 недель, каждый сеанс длился 30 минут. Контрольная группа надевала гарнитуру, которая подавала лишь кратковременный импульс тока в начале сеанса. Наблюдение за участниками было полностью дистанционным.

В опытной группе показатели депрессии по шкале Гамильтона снизились в среднем на 9,5 баллов, в контрольной группе — на 7,14 балла. Во время лечения участники могли продолжать прием антидепрессантов и проходить курс психотерапии. Хотя ранее было показано, что такая терапия эффективна не для всех пациентов, авторы считают, что она может стать средством первой линии лечения большого депрессивного расстройства.

Подробнее на PCR.NEWS.