Мир в поисках лекарства от коронавируса

Гидроксихлорохин

Что такое. Противомалярийный препарат, разработан более 70 лет назад, входит в ЖНВЛП и применяется для лечения аутоиммунных заболеваний – системной и диоксидной красной волчанки, острого и хронического ревматоидного артрита. Гидроксихлорохин был одним из первых лекарственных средств, с которыми связывали надежды на успешное лечение COVID-19 в начале 2020 года.  Активным его сторонником был президент США Дональд Трамп. Также гидроксихлорохин входил в  рекомендации Национальных институтов здравоохранения США (NIH), пока результаты клинических исследований не опровергли предположения о его эффективности.

Кто производит. Препарат достаточно прост в производстве и выпускается множеством международных и российских фармкомпаний. По сообщениям фармацевтов, резко возросший спрос на гидроксихлорохин привел в середине года к его дефициту в аптеках. Это поставило под угрозу здоровье пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которым гидроксихлорохин жизненно необходим. Сейчас его нехватки не наблюдается.

Эффективность. В  масштабном клиническом исследовании RECOVERY, проведенном в 176 больницах Великобритании, обнаружено, что среди пациентов, принимавших гидроксихлорохин, смертность выше по сравнению с теми, кто получал стандартную терапию (27% в группе гидроксихлорохина против 25% в группе сравнения). Также в группе, получавшей гидроксихлорохин, отмечалось более тяжелое течение заболевания по сравнению с терапией группы сравнения, однако статистически значимой разницы в обоих случаях не наблюдалось. В  плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США и Канаде с участием 423 пациентов, гидроксихлорохин тоже оказался не более эффективным, чем плацебо. Точку поставили промежуточные результаты  исследования Solidarity под эгидой ВОЗ (405 клиник из 30 стран): препарат неэффективен при лечении коронавирусной инфекции. Отметим, что бесконтрольное применение гидроксихлорохина и самолечение им может привести к возникновению серьезных побочных эффектов.

Азитромицин и прочие антибиотики

Что такое. Азитромицин — антибиотик группы макролидов. Поначалу предполагалось, что он оказывает иммуномодулирующее действие при COVID-19, особенно в комбинации с гидроксихлорохином. Азитромицин входит в список основных лекарственных средств ВОЗ и в перечень ЖНВЛП.

Кто производит. В 1981 году югославская (сейчас хорватская) фармацевтичеcкая компания PLIVA синтезировала это лекарственное средство. В 1988 году по завершении многочисленных доклинических и клинических испытаний азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок и зарегистрирован в СССР под наименованием Сумамед.

Эффективность. В том же исследовании RECOVERY показано, что комбинация азитромицина с гидроксихлорохином не улучшила клинический статус пациентов с COVID-19 на 15-й день по сравнению с обычным лечением. Позднее исследователи из RECOVERY (пока доступен предварительный анализ)  пришли к выводу, что нет разницы в смертности между группами, получавшими антибиотик и не получавшими его. К 28-му дню испытания этот показатель составил 19% как для группы азитромицина, так и для группы сравнения.

Прием антибиотиков без существенных показаний в результате самолечения или неверных врачебных решений может вызвать нежелательные реакции. Кроме того, бездумное применение антибиотиков при COVID-19 способствует росту  антимикробной резистентности.

Согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России по лечению COVID-19, назначение антибиотиков пациентам с коронавирусом целесообразно только в случае убедительных признаков бактериальной инфекции или при наличии факторов высокого риска ее присоединения (муковисцидоз, диализ и др.). Однако азитромицин до сих пор выдают российским пациентам с положительным тестом на COVID-19.

Ремдесивир

Что такое. Противовирусный препарат, ингибирует вирусный фермент РНК-зависимую РНК-полимеразу. Одобрен Управлением по контролю продуктов и лекарств США (FDA) для лечения COVID-19 и входит в рекомендации NIH.

Кто производит. Ремдесивир был разработан в 2015 году исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США совместно с компанией Gilead Sciences. В США он попал в гражданский оборот под наименованием Веклури, в России получил временное свидетельство. В начале октября «Фармасинтез» направил письмо в правительство России с предложением принудительного лицензирования ремдесивира, защищенного патентами Gilead Sciences. «Фармасинтез» располагает его генерической копией, также зарегистрированной в РФ, в виде препарата Ремдеформ и готов наладить его выпуск по цене $540 за пятидневный курс лечения (б флаконов). Такой же по длительности курс терапии в США препаратом Веклури будет стоить $2340. Ремдесивир включен в перечень ЖНВЛП на 2021 год.

Эффективность. Согласно  заявлению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 20 ноября, назначение ремдесивира не приводит к значительному снижению смертности, потребности в ИВЛ, времени, необходимого для клинического улучшения, и не влияет на другие важные результаты лечения (приведенные выше данные  исследования Solidarity). Gilead в ответ заявила, что результаты Solidarity «кажутся несовместимыми с более надежными данными нескольких рандомизированных КИ, опубликованных в рецензируемых журналах, подтверждающих клиническую пользу Веклури». По результатам одного из крупнейших международных  клинических исследований (1059 пациентов с разной степенью тяжести заболевания), ремдесивир в целом сокращал время выздоровления пациентов по сравнению с теми, кто получал плацебо (в среднем 10 дней против 15) и уменьшал смертность. Однако в подгруппе пациентов, которые находились на ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), разницы в выживаемости и скорости выздоровления пациентов не наблюдалось. В подгруппе пациентов, которым не потребовался дополнительный кислород, и в подгруппе пациентов, получавших назальную оксигенацию, также не было выявлено существенной разницы показателей. На деле она наблюдалась только в одной из четырех подгрупп, которая и «вытянула» общую эффективность ремдесивира. В  клиническом исследовании, проведенном в Китае, не было обнаружено статистической разницы в выживаемости и скорости клинического улучшения между группами, получавшими плацебо и ремдесивир. 

Лопинавир + ритонавир

Что такое. Ингибиторы протеазы ВИЧ (торговые наименования Калетра, Калидавир, Лопирита и т. д.)

Кто производит. Комбинация «лопинавир + ритонавир» была разработана Abbott Laboratories и одобрена FDA 15 сентября 2000 года.

Эффективность.  Фармакокинетические исследования обнаружили, что уровень, необходимый для ингибирования вируса SARS-COV-2, показанный в in vitro исследованиях, не достижим применением стандартных доз этой комбинации у человека из-за её низкой биодоступности. Для достижения предположительной эффективной концентрации необходимо было бы увеличить дозировку в 60-120 раз, что во много раз превышает максимальную дозу.

Сравнительные исследования также не показали эффективности терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. В  исследовании RECOVERY у госпитализированных пациентов с COVID-19 применение комбинации не снизило 28-дневную смертность, длительность госпитализации или риски прогрессии заболевания с последующей ИВЛ. Исследование Solidarity также не доказало эффективность лопинанавира.

Фавипиравир

Что такое. Этот противовирусный препарат был разработан в Японии (патентованное наименование Авиган) для лечения тяжелых форм гриппа. Он не получил всемирного признания и не попал в американские или европейские гайдлайны по лечению этого заболевания. В 2020 году начали исследовать его эффективность против COVID-19, однако методологически верных изысканий с большой выборкой не существует. Механизм действия изучен не до конца, но предполагается, что он ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, как и ремдесивир.

Кто производит. В России фавипиравир выпускается под названиями Коронавир (производит «Р-Фарм»), Арепливир («Промомед»), Авифавир (Российский фонд прямых инвестиций и ГК «ХимРар»), Фавибирин («Фармасинтез»).

Эффективность. В одном  исследовании, проведенном в КНР, фавипиравир сравнивали с лопинавиром и ритонавиром. Поскольку комбинация этих препаратов была признана неэффективной для лечения коронавирусной инфекции, делать заключения об эффективности фавипиравира на основании этих данных не представляется возможным. Кроме того, в исследовании участвовали всего лишь 80 пациентов. Другое китайское  исследование не показало разницы в скорости клинического выздоровления между пациентами, принимавшими фавипиравир и умифеновир (ПН Арбидол).

В индийском  исследовании комбинация фавипиравир+стандартная терапия также показала отсутствие статистически значимой разницы в скорости выздоровления пациентов по сравнению со стандартной терапией (в обеих группах было по 75 пациентов). Однако нежелательные явления в группе, принимавшей фавипиравир, развивались в 4 раза чаще (35,6 % против 8 %).

В России также проводились клинические исследования фавипиравира, который официально допущен в гражданский оборот и продается в аптеках. Результаты исследований  фавипиравира и  исключительно Арепливира (с. 16 издания) были опубликованы в научных журналах РФ, но их невозможно обнаружить в международных базах данных.

Важно отметить, что доклинические исследования фавипиравиры продемонстрировали его тератогенные свойства. У младенцев могут появиться различные уродства, если мать во время беременности принимала это лекарственное средство.

Интерфероны

Что такое. Группа белков, участвующих в неспецифической защите организма от инфекций и опухолей. Препараты интерферонов применяются в виде инъекций при терапии гепатитов B и C, рассеянного склероза, некоторых опухолей и других заболеваний.

Эффективность. Данных, полученных в рамках исследований влияния интерферонов на течение COVID-19, недостаточно, чтобы рекомендовать их для лечения этого заболевания. Небольшое количество участников исследований, применение интерферонов не в монотерапии, а в комбинации с другими лекарствами, существенные отличия в среднем возрасте пациентов и количестве сопутствующих заболеваний говорят о том, что подобные исследования не могут доказывать их эффективность.  Исследование Solidarity (в его рамках 651 взрослый пациент получил интерферон бета-1а плюс лопинавир/ритонавир, 1412 — только интерферон) показало незначительное влияние или отсутствие влияния на госпитализированных с COVID-19 по сравнению с группой, которая не получала терапию от коронавирусной инфекции (4088 пациента). Не изменились общая смертность, потребность ИВЛ и продолжительность пребывания в больнице.

Умифеновир

Что такое. Российский противовирусный препарат, включен в перечень ЖНВЛП в 2010 году, но не включен в рекомендации ВОЗ по фармакологическому лечению пандемического гриппа AH1N1 и других вирусов по причине «недостаточных данных об эффективности или безопасности, либо о том и другом».

Кто производит. Изготовитель препарата под торговым наименованием Арбидол — российская фармацевтическая компания «Фармстандарт».

Эффективность. В начале пандемии умифеновир стали активно продвигать как средство для лечения COVID-19.  Исследование, проведенное в Китае, показало неэффективность умифеновира в лечении коронавируса по сравнению с другими вариантами лечения (лопинавир/ритонавир, ремдесивир, методы традиционной китайской медицины). Впрочем, в исследовании принял участие всего 81 пациент, что недостаточно для получения достоверных результатов. В другом проведенном в КНР  ретроспективном исследовании сравнивали три типа терапии: лопинавир/ритонавир, умифеновир и контрольную группу без противовирусного препарата. Оно показало отсутствие статистически значимых различий между группами. В России клинических исследований эффективности умифеновира против COVID-19 не проводилось. Препарат не входит в американские гайдлайны, а в рекомендациях Минздрава России указано: «Умифеновир применяется у пациентов с COVID-19, однако отсутствуют доказательства его эффективности и безопасности».

Конвалесцентная плазма

Донорская плазма крови, взятая у пациентов, перенесших COVID-19 и находящихся в фазе выздоровления. Предполагается, что она содержит антитела, обладающие вируснейтрализующей активностью. NIH сообщает, что в настоящий момент не располагает достаточным количеством данных для того, чтобы рекомендовать или не рекомендовать применение конвалесцентной плазмы (КП) у пациентов с COVID-19. Клинические исследования продолжаются (на clinicaltrils.gov их зарегистрировано более ста), но имеющиеся результаты не позволяют достоверно оценить эффективность и безопасность. Это связано с недочетами в планировании и дизайне испытаний.

Например,  исследование, проведенное в Индии с участием 464 пациентов, показало отсутствие разницы в выживаемости и скорости выздоровления между группами, получавшими КП или стандартную терапию. Однако в исследовании не контролировали титр антител в донорской плазме, таким образом, неочевидно, что все пациенты получили достаточное количество нейтрализующих антител. В других испытаниях размер выборки был недостаточно большим. Не исключено, что в будущем эффективность КП получит подтверждение.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела считаются перспективным средством для борьбы с COVID-19, и фармацевтические компании активно занимаются их разработкой.

Кто производит. Нейтрализующее моноклональное антитело (предварительное название LY-CoV555, текущее МНН бамланивимаб) разработано американскими Eli Lilly и AbCellera за рекордный срок — менее трех месяцев. Его мишень — рецептор-связывающий домен S-белка вируса SARS-CoV-2, с помощью которого он прикрепляется к клетке-хозяину. Нарушая это связывание, препарат способствует быстрой элиминации вируса. Было проведено  клиническое исследование второй фазы, в котором участвовали 452 пациента. Средняя дозировка (2800 мг) достоверно увеличила скорость снижения вирусной нагрузки по сравнению с плацебо. Также была отмечена более низкая частота госпитализаций к 28-му дню среди пациентов, принимавших препарат в разных дозировках (1,6 % против 6,4% в группе плацебо).

Американская Regeneron Pharmaceuticals представила описательный анализ промежуточных данных, полученных в ходе фазы 1/2/3  клинических исследований коктейля антител REGN-COV2. Это комбинация двух нейтрализующих человеческих моноклональных антител (REGN10933 и REGN10987) к рецептор-связывающему домену SARS-CoV-2. Применение REGN-COV2 способствовало более быстрому снижению вирусной нагрузки, и чем выше она была изначально, тем значительнее было снижение.

Эффективность. Сейчас оба препарата одобрены FDA для амбулаторного лечения пациентов легкой и средней степени тяжести (взрослых и детей от 12 лет и старше) с положительным тестом на COVID-19, у которых имеется высокий риск прогрессирования до тяжелой формы и (или) госпитализации.

Исследователи продолжают поиски эффективной терапии коронавирусной инфекции. Тысячи клинических испытаний проводятся для проверки тех или иных методов лечения COVID-19, их эффективности и безопасности. Следить за клиническими исследованиями в области лечения и профилактики COVID-19 можно на сайте clinicaltrials.gov. Число исследований растет ежедневно.