О влиянии архаичных вариантов на фенотип современных людей
Сотни тысяч лет — от 600 000 до 40 000 лет назад — неандертальцы, денисовцы и люди современного типа сосуществовали и обменивались генами. Но только современный человек выжил и стал доминирующим видом на планете. В чем причины? Может, в наших генах? Генетические различия этих групп и их последствия для фенотипа обсудили на страницах журнала Cell Хьюго Зеберг, Маттиас Якобсон и Сванте Паабо.
Credit:
hairymuseummatt, DrMikeBaxter | Wikimedia Commons, Creative Commons Attribution-Share Alike 2.0 Generic
Предки неандертальцев и денисовцев отделились от предков современных людей около 600 000 лет назад в Африке. Они покинули Африку и со временем дали начало неандертальцам на западе Евразии и денисовцам на востоке. Позднее и современные люди вышли из Африки и заселили Евразию, встречая денисовцев, неандертальцев и, вероятно, другие архаичные виды людей. Они контактировали и обменивались генами. Но около 40 000 лет назад архаичные люди исчезли, и только люди современного типа выжили и построили сложное общество. Почему так произошло, до конца не понятно.
Ученые ищут следы преимуществ современного человека в геномах. В их распоряжении — сотни тысяч геномов наших современников и генетические данные тысяч людей, живших в течение последних 45 000 лет. Но эти геномы нужно с чем-то сравнивать. Что же есть у ученых? Три неандертальских генома хорошего качества и дюжина среднего и плохого качества и только один высококачественный геном денисовца. Даже если будут обнаружены новые образцы и секвенированы новые геномы, знаний о современных людях у ученых всегда будут несравнимо больше.
Поэтому многие исследования посвящены анализу последовательностей, унаследованных от архаичных видов людей современными людьми. Все наши современники (кроме части африканцев) несут генетические варианты неандертальцев, которые составляют около 2% генома. Предки людей, населяющих Азию, также смешивались с денисовцами, от них унаследованы в среднем около 0,2% геномов современных популяций региона. Особенно велика доля вариантов денисовцев у некоторых популяций Океании (более 5%).
Хромосомы, полученные от неандертальцев и денисовцев, рекомбинировали, обмениваясь участками с хромосомами людей современного типа, в каждом поколении. С момента последней встречи современных и архаичных людей прошло около 2000 поколений. Упрощенные расчеты показывают, что фрагменты, унаследованные от неандертальцев и денисовцев, должны быть размером примерно 50 т.п.н. Помимо этого, в геномах современных людей есть сегменты, которые были еще у общих предков современных и архаичных людей. Эти сегменты, скорее всего, не превышают 12 т.п.н.; конечно, их размер будет варьировать из-за различий в скорости рекомбинации в пределах генома и в различных популяциях. Сегменты архаичной ДНК могут выделяться в геноме человека еще и большим количеством однонуклеотидных вариантов (SNV). Причина в том, что отличия в геномах неандертальцев и людей современного типа накапливались независимо, кроме того, они могли унаследовать от общего предка разные версии одного и того же сегмента ДНК — предковая популяция тоже была генетически разнообразной.
Как же генетические варианты, полученные от неандертальцев и денисовцев, влияют на фенотип современных людей? Это изучают на клетках, органоидах и животных моделях с помощью генетического редактирования. Но больше всего информации можно получить, исследуют носителей архаичных вариантов. Конечно, это касается только вариантов с достаточно заметным фенотипическим эффектом.
На данный момент секвенировано больше геномов людей европейского происхождения, поэтому информации о влиянии вариантов неандертальцев тоже имеется больше. Но уже сейчас создается все больше биобанков в Азии, что позволит изучить вклад денисовцев.
Генетические варианты неандертальцев
Одним из первых был описан эффект сегмента ДНК неандертальцев на хромосоме 17. Он несет регуляторные варианты, влияющие на экспрессию белка-переносчика пирувата SLC16A11 в печени, а также аминокислотные замены, снижающие взаимодействие SLC16A11 с шаперонами, необходимыми для его экспрессии на поверхности клетки. Снижение экспрессии SLC16A11 на поверхности клетки изменяет метаболизм жирных кислот и липидов и повышает риск развития диабета 2 типа.
Другой сегмент на хромосоме 2 кодирует натриевый канал SCN9A, который инициирует болевые ощущения в периферических нервных окончаниях. У неандертальцев этот белок нес замены в трех аминокислотах. Под влиянием двух из них канал дольше остается открытым после стимуляции. Вероятно, у носителей таких замен нервные клетки более чувствительны. Около 0,4% британцев являются носителями вариантов неандертальцев. Согласно опросникам, они чувствуют боль сильнее, чем другие люди. Появляется соблазн предположить, что неандертальцы (носители этих вариантов в гомозиготе) были более чувствительны к боли, чем современные люди. С другой стороны, мутации в SCN9A, приводящие к потере функции, вызывают врожденную нечувствительность к боли и сокращают продолжительность жизни. (Подробнее на PCR.NEWS.)
Фрагмент неандертальского происхождения длиной 56 т.п.н. расположен на хромосоме 11 и кодирует рецептор прогестерона. Его отличают аминокислотные замены и инсерция мобильного элемента Alu. В некоторых популяциях эта версия гена встречается у 21% людей. У современных людей она ассоциирована с повышенным риском преждевременных родов, но одновременно — со сниженным на 15% риском кровотечения и выкидыша на ранних этапах беременности. У носителей этого варианта гена также в среднем больше братьев и сестер.
Многие сегменты, пришедшие к современным людям от неандертальцев, ассоциированы с распознаванием вирусов и ответом на них. Однако некоторые варианты, связанные с ответом на патогены, могут также повышать риск развития аутоиммунных заболеваний. Например, фрагмент длиной 143 т.п.н. на хромосоме 4 включает в себя три гена толл-подобных рецепторов, которые экспрессируются на дендритных клетках и макрофагах, узнают консервативные черты микробов и активируют врожденный иммунитет. У современных людей есть два разных варианта этих генов от неандертальцев и один от денисовцев. Архаичные варианты повышают уровень экспрессии рецептора и ассоциированы с резистентностью к Helicobacter pylori. Частота встречаемости этих вариантов варьирует в современных популяциях, вероятно, под влиянием местных патогенов.
Яркий пример влияния архаичных вариантов на фенотип — сегмент ДНК неандертальцев длиной 49 т.п.н. на хромосоме 3. Тринадцать нуклеотидных замен почти в два раза повышают риск необходимости в механической вентиляции легких при коронавирусной инфекции. Тот же самый сегмент снижает риск заражения ВИЧ на 25%. (Подробнее на PCR.NEWS.)
Большая часть фенотипических признаков человека, таких как рост или когнитивные способности, определяются множеством генетических вариантов, а также средой. Вклад каждого из вариантов, включая архаичные, крайне мал, поэтому, чтобы его обнаружить, изучают влияние всех вариантов неандертальцев и денисовцев в популяции. Была показана их связь с риском депрессии и солнечными ожогами.
В целом участки ДНК неандертальцев меньше воздействуют на сложные признаки, чем предполагалось. Среди 405 сложных признаков наибольшему влиянию подвергались дерматологические черты, а наименьшему — когнитивные. Если человек является носителем одного «современного» варианта и одного варианта неандертальцев, то экспрессия последнего будет в некоторой степени подавлена. Особенно это характерно для яичек и мозга, что может объяснить слабое влияние вариантов неандертальцев на когнитивные черты.
Генетические варианты, полученные от денисовцев
Самый известный пример влияния вариантов денисовцев на фенотип современного человека — участок длиной 33 т.п.н. на хромосоме 2, который встречается у 80% жителей Тибета и почти не выявляется в других популяциях. Он кодирует EPAS1, транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией. Считается, что этот участок помог людям адаптироваться к жизни на высоте. (Об этом гене у высокогорных популяций на PCR.NEWS.)
Еще один пример — сегмент длиной 28 т.п.н. на хромосоме 1, содержащий гены WARS и TBX15. Он присутствует практически у всех инуитов Грендландии и в некоторых других популяциях. Считается, что варианты денисовцев влияют на экспрессию генов, связанных с адаптацией к низким температурам и формирование запасов бурого жира. Также этот сегмент связан с толщиной и формой верхней губы, но вариант rs3790553, наиболее сильно связанный с морфологией губы, не присутствует в геноме денисовца.
Генетические варианты, появившиеся у современных людей
Аденилсукцинатлиаза ADSL — фермент, катализирующий два этапа биосинтеза пуринов. ADSL несет аминокислотную замену, которая появилась и закрепилась у современных людей. Она снижает стабильность фермента. Если сравнивать с другими приматами, у человека ниже уровни пуринов, что можно объяснить этой заменой. Не до конца понятно, какие последствия это имеет для организма, но ассоциированные с ней биохимические изменения особенно заметны в клетках мозга (подробнее на PCR.NEWS.)
Другой пример — аминокислотная замена в глутатионредуктазе, ферменте, важном для предотвращения окислительного стресса. При наличии предкового варианта фермент вырабатывает больше радикалов кислорода в отсутствие субстрата — окисленного глутатиона. Около 0,06% участников UK BioBank являются носителями такого варианта, и он связан с повышенным риском атеросклероза и воспалительных заболеваний кишечника. Вполне вероятно, что вариант современных людей лучше защищает от окислительного стресса.
Белок NOVA1 вовлечен в сплайсинг и процессирование 3’-концов транскриптов. Если экспрессировать белок с предковыми вариантами в органоиде мозга, он будет отличаться по морфологии, экспрессии синаптических белков и электрофизиологии от органоида с вариантами современных людей. (Подробнее на PCR.NEWS.)
Белки KIF18A, KNL1 и SPAG5, вовлеченные в сегрегацию хромосом в ходе клеточного деления, совместно несут шесть замен, характерных для современных людей. На мышах было показано, что замены в генах Knl1 и Kif18A удлиняют метафазу в клетках-предшественниках нейронов в ходе развития мозга. То же было показано на органоидах мозга, состоящих из человеческих клеток. Удлинение метафазы коррелирует со снижением числа ошибок сегрегации хромосом. Предположительно, варианты современных людей повышают точность хромосомной сегрегации в раннем нейрогенезе. (Подробнее на PCR.NEWS.)
Чем больше геномов из разнообразных популяций будет секвенировано, тем больше шанс обнаружить другие предковые варианты, закрепившиеся в популяциях. Изучение потока генов между архаичными и современными людьми помогает лучше понять физиологические последствия вариантов, характерных для современных и архаичных людей. Здесь важную роль играют биобанки.
В конце авторы обзора напоминают, что предковые варианты не являются «примитивными» или «патологическими». Они хорошо работали сотни тысяч лет у архаичных людей, и большая часть продолжает хорошо работать у людей современных.
Источник
Hugo Zeberg, Mattias Jakobsson, Svante Pääbo. The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans // Cell (2024), published 16 February 2024, DOI: 10.1016/j.cell.2023.12.029