Секрет полной регенерации поврежденного спинного мозга данио-рерио и другие новости недели

Онкология

1. Команда, возглавляемая исследователями из США, выявила генетические факторы, повышающие риск рака почки (почечноклеточной карциномы). Ученые провели транскриптомный (TWAS) и протеомный (PWAS) поиск ассоциаций среди участников с заболеванием и без и сопоставили полученные результаты с данными полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), чтобы понять, какие генетические варианты связаны с раком почки.

Анализ транскриптомных панелей, полученных в рамках проектов «Атлас генома рака» (TCGA) и Genotype-Tissue Expression (GTEx), выявил 38 генов, из которых 12 не были связаны с локусами, выявленными в ходе. Еще 23 гена выделили в ходе дополнительного TWAS по 48 типам тканей GTEx. В раковых клетках выявленные гены отличались активацией регуляторных участков (энхансеров, промоторов), а также сайтов связывания с факторами, индуцируемыми гипоксией. Кроме того, 13 ассоциированных с раком почки белков соответствовали генетическим локусам, выявленным в GWAS. Как показал дальнейший анализ, некоторые из генов могли влиять на процессы, общие для нескольких типов опухолей, включая рак почки, молочной и предстательной желез.

2. Британские и бельгийские ученые получили свидетельства того, что проявление симптомов при раке яичников не обязательно указывает на позднюю стадию заболевания. Исследователи проанализировали данные более 1700 пациенток, которые после развития неспецифических симптомов, включая вздутие живота, боли и чувство быстрого насыщения, прошли анализ на онкомаркер СА-125 и процедуру УЗИ.

Тестирование на основе симптомов позволило диагностировать рак яичников. Первичный рак яичников выявили у 12,3% участниц, серозную карциному высокой степени злокачественности (самую агрессивную и смертоносную форму рака яичников) — у 6,8%. Среди последних у четверти болезнь находилась на начальном этапе (1-2 стадии), а у 36% опухоль не успела распространиться за пределы таза. Лишь у 8% женщин с серозной карциномой новообразование было неоперабельным. По мнению авторов работы, полученные результаты подчеркивают важность просвещения населения о симптоматике рака и необходимости приема у специалистов. 

Подробнее — на PCR.NEWS.

3. NK-клетки обладают противоопухолевой активностью — их применение могло бы стать перспективным вариантом лечения глиобластомы, агрессивной формы рака головного мозга. Ученые из США сравнили активность различных генетически модифицированных NK-клеток, продуцирующих те или иные цитокины: интерлейкины IL-15 и IL-21, против стволовоподобных клеток глиобластомы (glioblastoma stem cell-like cells, GSC) in vitro и in vivo.

В экспериментах in vitro обе группы NK-клеток показали высокую эффективность в борьбе с GSC. В мышиной модели глиобластомы влияние иммунных клеток существенно различалось: безопасным для грызунов и одновременно токсичным для опухолевых клеток стало введение IL-21-продуцирующих NK-клеток. Их эффект определялся особым эпигенетическои ландшафтом, который повышал доступность ДНК для регуляторов, наряду с активными факторами транскрипции C/EBP, в частности, CEBPD. Исследователи планируют провести клинические испытания генетически отредактированных NK-клеток на добровольцах с глиобластомой.

Трансплантология

4. Ученые из США описали механизм, посредством которого организм реципиента отторгает донорский орган. Известно о роли врожденного иммунитета в этом процессе. В новой работе исследователи показали, что инициатором иммунных реакций могут быть CD4⁺ Т-лимфоциты реципиента. Продуцируемые ими лиганды суперсемейства TNF, включая CD40L и фактор некроза опухоли TNFα, связывались с рецепторами на поверхности дендритных клеток донорского органа, от чего зависели выработка медиаторов воспаления и переход в рабочее состояние (прайминг) CD8⁺ Т-лимфоцитов.

Нарушение сигналинга белков TNF значительно удлинило период работы трансплантата у мышей-реципиентов. Так, у генетически модифицированных грызунов с недостатком рецепторов к CD40L и TNFα пересаженные сердца сохраняли нормальную функцию на протяжении двух месяцев эксперимента. У их собратьев с сохранными сигнальными путями белков TNF отторжение органа происходило в течение первой недели после трансплантации. Авторы работы предположили, что блокировка лигандов суперсемейства TNF может быть эффективной стратегией для предотвращения отторжения трансплантата.

Метаболизм

5. Чрезмерное потребление гемового железа может быть сопряжено с метаболическими нарушениями. Изучив данные о диете, приеме витаминов и образе жизни более 200 тысяч человек, исследователи из США и Дании пришли к выводу, что поступление больших количеств железа в такой форме повышает риск развития сахарного диабета 2 типа на 26%. Основная доля патологической взаимосвязи с диабетом (около 65%) объяснялась потреблением богатых гемовым железом мясных продуктов, за исключением длительно хранящихся — например, копченых или вяленых. Вместе с тем, поступление с пищей больших количеств гемового железа было связано с неблагоприятным отклонением показателей обмена липидов и инсулина, а также воспалительных процессов.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Вирусные инфекции и вакцинация

6. Согласно исследованию международной группы ученых, фермент олеоил-ACP-гидролаза (oleoyl-acyl-carrier-protein (ACP) hydrolase, OLAH), участник метаболизма жирных кислот, определяет характер течения инфекций дыхательных путей. У пациентов с тяжелой формой птичьего гриппа, вызванного вирусом A(H7N9), экспрессия гена OLAH возрастала на ранних этапах заболевания и сохраняла высокий уровень до смерти пациента, в отличие от выздоровевших людей. Схожую динамику активности OLAH наблюдали у пациентов с другими респираторными заболеваниями вирусной природы, включая сезонный грипп, COVID-19 и связанный с ним синдром мультисистемного воспаления у детей, а также респираторно-синцитиальную инфекцию.

Мыши olah^−/− с дефицитом олеоил-ACP-гидролазы легко перенесли заражение летальной дозой вируса гриппа. Их легкие пострадали значительно меньше, чем в контрольной группе, поскольку размножение вирусных частиц в легочных макрофагах, как и продукция макрофагами медиаторов воспаления были подавлены. Вместе с тем, обогащение рациона олеиновой кислотой, продуктом активности фермента, усилило вирусную нагрузку у инфицированных грызунов с сохранным геном olah. Ученые отметили, что уровень экспрессии OLAH может быть информативен для прогноза исхода респираторной инфекции у пациентов и подбора оптимальной стратегии лечения.

7. Люди с рассеянным склерозом (РС) подвержены тяжелым формам коронавирусной инфекции из-за приема препаратов, подавляющих иммунитет, и двигательных нарушений. При этом пациенты порой опасаются рецидива заболевания после вакцинации, поскольку о некоторых таких случаях уже сообщалось. Французские исследователи показали, что боязнь вакцин этой группой населения необоснованна. Они проанализировали случаи рецидива, требующие лечения кортикостероидами, в течение 45 дней после вакцинации у 102 с лишним тысяч пациентов с РС.

Ученые не обнаружили связи между вакцинацией любой дозой и высоким риском рецидива болезни даже после включения в анализ таких значимых факторов, как возраст пациентов, продолжительность РС и получение болезнь-модифицирующей терапии (БМТ) для ограничения воспаления. Однако небольшой риск рецидива сохранялся после получения бустера пациентами с прогрессирующим РС, особенно если они игнорировали БМТ и перенесли COVID-19, как минимум, два раза в предыдущие два года.

8. Ученые из Китая и Австралии выявили маркеры восстановления иммунитета у людей с ВИЧ после антиретровирусной терапии. В исследовании приняли участие 105 пациентов, у 47 из которых, несмотря на лечение, число лимфоцитов не увеличилось (иммунологические неответчики, immunological non-responders, INR). Все добровольцы сдали периферическую кровь, в образцах которой при помощи ПЦР в реальном времени ученые определили экспрессию 8 интерферон-стимулирующих генов (interferon-stimulating genes, ISG).

У иммунологических неответчиков были значительно повышены уровни активности двух ISG: IFI27 и IFI6, которые сохранили свою величину по прошествии 3 лет. Компьютерная модель на основе комбинации показателей экспрессии IFI27 и IFI6, отношения CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов и возраста людей верно распознавала «неответчиков» в 60,5% случаев и ответивших на терапию лиц в 98,1% случаев. По мнению авторов работы, активность генов IFI27 и IFI6 может указать на восстановление иммунных клеток после курса антиретровирусной терапии.

Микробиология

9. Перед проведением кесарева сечения беременные женщины получают антибиотики для предотвращения инфекций. Исследователи из Нидерландов проверили, влияет ли антибиотикотерапия матерей на бактериальное сообщество кишечника новорожденных. Для этого они проанализировали собранные в течение первого года жизни образцы фекалий 28 детей, чьи матери получали антибиотики в разный момент родов: до и после кесарева сечения. Дополнительно исследователи оценили данные 79 младенцев, собранные в рамках работ схожей тематики.

Эффект антибиотиков на бактериальный состав кишечника, разнообразие жирных и желчных кислот в кале детей был выражен слабо, независимо от времени антибиотикотерапии. Питание, будь то грудное или искусственное вскармливание, напротив, существенно повлияло на разнообразие кишечной микрофлоры и состав желчных кислот. В частности, различия в диете объясняли 12% изменений детского кишечного микробиома в первые шесть недель после рождения. Авторы работы предположили, что слабое влияние антибиотиков на микробиом новорожденных объясняется кратковременностью введения препаратов при родах.

10. Согласно статье ученых из США, стойкий органический загрязнитель (СОЗ) 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран (ТХДФ), продукт сжигания отходов, топлива и производства металлов, на длительное время серьезно изменял кишечный микробиом мышат, что способствовало развитию у них метаболических патологий по мере взросления. Экспериментаторы разделили четырехнедельных грызунов на две группы: одна получала таблетки с 0,46 мкг ТХДФ, другая — плацебо. Затем проанализировали образцы кала животных, собранные после завершения курса таблеток и спустя 3 месяца.

ТХДФ существенно сокращала в кишечнике мышей представленность некоторых бактерий, характерных для нормальной микробиоты, включая Akkermansia muciniphila, а также уровни кишечных метаболитов и гормонов. У взрослых грызунов наблюдали больший вес и нарушение толерантности к глюкозе, то есть преддиабетическое состояние. Пересадка их микробиома спровоцировала метаболические расстройства у стерильных (germ-free) сородичей. Введение в рацион пробиотика Akkermansia muciniphila улучшило состояние кишечной микробиоты мышей, подвергшихся действию ТХДФ. Получается, негативное влияние СОЗ на юный организм не проходит бесследно и может стать фактором риска метаболических заболеваний в старшем возрасте.

Неврология

11. Международный коллектив ученых сообщил, что 25% пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) без видимой реакции на происходящее способны мысленно выполнять команды, что можно отследить при помощи методов нейровизуализации. Во время сеансов фМРТ и/или ЭЭГ исследователи просили пациентов (всего 241 человек) с ЧМТ в коме, вегетативном состоянии или состоянии минимального сознания представить действие, а через 15-30 секунд завершить его представление. «Скрытое сознание» (когнитивно-моторная диссоциация, КМД) чаще наблюдали у более молодых пациентов с длительным характером травмы.

К удивлению экспериментаторов, они не обнаружили признаков КМД у большинства, а именно 62% пациентов (всего 112 человек) с ЧМТ с внешне сохранной реакцией. Авторы работы считают, что это наблюдение подтверждает сложность задач на мысленное представление во время процедур визуализации головного мозга и высокий уровень когнитивных способностей, необходимых для их выполнения. Полученные результаты, по словам ученых, поднимают важнейшие этические, медицинские и научные вопросы, включая коммуникацию с внешне безучастными пациентами и подбор эффективного подхода лечения.

12. Исследователи из США раскрыли секрет полной регенерации спинного мозга рыбок Danio rerio после серьезного повреждения. Ученые секвенировали РНК на уровне единичных ядер и составили атлас преобразований клеток на протяжении шести недель восстановления спинного мозга взрослых рыбок. Оказалось, что ведущую роль в этом процессе играли сами поврежденные нейроны, а стволовые клетки только поддерживали, но не направляли.

Через неделю после травмы паттерн экспрессии генов в выживших нейронах временно приобретал черты, характерные для клеток-предшественниц. В частности, возросла активность генов syt11a/b и vamp4, контролирующих движение синаптических везикул и высвобождение из них нейромедиаторов, что способствовало пластичности нейронов. Появление новых ГАМК- и глутаматергических нейронов на более поздних этапах регенерации восстановило баланс торможения и возбуждения, который был нарушен при повреждении. В геноме млекопитающих, включая человека, найдены схожие с D. rerio варианты генов регенерации, и авторы выразили надежду, что их работа поможет найти способы защитить нейроны от гибели, вызванной повреждением спинного мозга.

13. Финские ученые провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) с нормотензивной гидроцефалией (НТГ), которая отличается нормальным внутричерепным давлением при избыточном скоплении жидкости в желудочках головного мозга. Авторы сравнили генотипы и данные медицинских карт 1522 пациентов с НТГ и более 450 тысяч людей без данного заболевания.

В результате выявили шесть значимых локусов вблизи генов SLCO1A2, AMZ1/GNA12, MLLT10, CDCA2, C16orf95 и PLEKHG1, которые, согласно литературным данным, связаны с функцией гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров мозга, а также возросшим объемом боковых желудочков мозга. Ассоциация обнаруженных вариантов с гидроцефалией показала статистическую достоверность в ходе анализа когорты пациентов с НТГ из проекта UK Biobank. Исследователи считают, что полученные результаты позволяют по-новому взглянуть на генетическую основу нормотензивной гидроцефалии и лягут в основу дальнейшего изучения механизмов заболевания.

Геномика редких заболеваний

14. Тем временем исследователи из Финляндии и Эстонии вместе с американскими коллегами выявили локусы, ассоциированные с болезнью Рейно. При ней нарушается приток крови к частям тела, чаще всего пальцам рук и ног — как правило, такие спазмы сосудов происходят при воздействии холода или во время стресса. В GWAS ученые включили данные более 11 тысяч пациентов с болезнью Рейно и 1,1 миллиона людей без такой патологии.

Полногеномный поиск ассоциаций обнаружил восемь ассоциированных с недугом локусов в составе генов и межгенных участков, которые связаны с иммунитетом, сокращением мускулатуры кровеносных сосудов и контролем уровня оксида азота — неорганического регулятора кровотока. Ученые предположили, что эти данные указывают на существование дополнительного по отношению к адренергическим сигналам механизма, лежащего в основе болезни Рейно.