Выращивание жизнеспособных Т-клеток для иммунотерапии и другие новости недели
Обоняние младенцев, напряжение слуха, польза от чесания, рецептор-маркер для предсказания риска эпилепсии после черепно-мозговой травмы, новый этап эволюции колонии дрожжевых клеток, моделирующей переход к многоклеточности — это и многое другое в воскресном обзоре.

Обоняние, слух, осязание
1. Ученые из США выяснили, как мозг месячных младенцев реагирует на запахи. Спящим малышам обоих полов предъявляли аппетитные и неприятные запахи, параллельно регистрируя активность мозговых структур при помощи фМРТ. Уже на первом месяце жизни детей контакт с пахучими веществами стимулировал обонятельные центры — таламус и обонятельную кору. Характер запаха повлиял на величину, но не на паттерн активности областей мозга, тогда как у взрослых людей паттерны различались. Кроме того, малыши вдыхали воздух более энергично при появлении приятных ароматов. Полученные результаты прояснили нейронный механизм обоняния маленьких детей, который ранее был мало изучен.
2. Исследователи из Германии и США проверили, связаны ли слуховое внимание и активность ушных мышц. Они регистрировали потенциалы в верхних и задних ушных мышцах 20 участников, которые слушали аудиозаписи из двух динамиков, расположенных перед испытуемым и за ним. Человек должен был прислушиваться к одному голосу, а другие мешали. Уровень сложности задачи варьировал за счет изменения количества и высоты отвлекающих голосов (отличающийся от целевой записи голос или похожий), а также от отношения сигнал/шум.
Усредненная активность задних ушных мышц не зависела от уровня сложности, но существенно возрастала, когда стимулы, которые надо было распознавать, исходили из заднего динамика. Усредненная реакция верхних ушных мышц, напротив, увеличилась, когда добровольцам приходилось напрягать слух, но не зависела от направления звука. По мнению ученых, сигналы, возникшие в ушных мышцах, могли быть ответом системы ориентации ушной раковины, сильно редуцированной у человека, на задачи по разделению звуковых потоков.
3. Почесывание — эволюционно закрепленная реакция на ощущение зуда, которая может усугублять дерматит и другие кожные заболевания, но в то же время вызывать приятные ощущения, поэтому ученые из США предположили, что чесание приносит пользу. Они провоцировали зуд у мышей с сохранными и утраченными нейронами, чувствительными к зуду. В местах расчесов у грызунов, ощущающих зуд и физически способных почесаться, усиливалось воспаление из-за тучных клеток и привлеченных ими нейтрофилов. Оказалось, что почесывание стимулирует нейроны, экспрессирующие рецептор Trpv1, продуцировать субстанцию Р — нейропептид, который, в свою очередь, пробуждал тучные клетки. В то же время почесывание ослабляло инфекцию золотистым стафилококком Staphylococcus aureus — эта бактерия вызывает различные кожные заболевания. Таким образом, расчесывание может усугублять воспаление кожи, но также способствует ее защите от инфекций через нейроиммунные механизмы.
Неврология
4. Черепно-мозговая травма (может провоцировать развитие эпилепсии, но это сложно спрогнозировать и предотвратить при помощи современных методов. Рецептор P2X7R в мембранах клеток головного мозга может помочь в выявлении риска посттравматической эпилепсии, а также стать терапевтической мишенью для предупреждения патологии. В мышиной модели черепно-мозговой травмы блокировка P2X7R антагонистами JNJ-54175446 и AFC-5128 нормализовала уровень возбуждения в мозге и уменьшила масштабы повреждения коры. Ключевая роль в развитии гипервозбудимости могла принадлежать клеткам микроглии, отключение гена P2x7r в которых увеличило судорожный порог у грызунов. Внутривенное введение животным радиолиганда P2X7R и дальнейшая визуализация при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявила связь между его накоплением и риском развития эпилепсии.
5. Американские и немецкие исследователи идентифицировали нейронную цепь, торможение которой способно снижать тревожность без побочных эффектов. Ученые сосредоточились на том, как метаботропный рецептор глутамата mGluR2 в базолатеральной части амигдалы (BLA) регулирует тревожное поведение мышей. Используя оптогенетические методы и вирусные маркеры, экспериментаторы выделили два пути, ведущие к BLA: один — из вентромедиальной префронтальной коры (vmPFC), другой — из островка (insula). Торможение контура vmPFC-BLA, опосредованное mGluR2, снизило тревожность мышей, находящихся в открытом пространстве, но сопровождалось нарушением их памяти. В то же время подавление импульсов insula-BLA уменьшило тревожность, связанную с социальным взаимодействием и новизной, без ухудшения когнитивных способностей животных. Авторы статьи отмечают, что воздействие на этот путь может быть перспективным для лечения тревожных состояний.
6. Ученые из США и Дании проанализировали связь между здоровьем матери во время беременности и риском аутизма у потомства. Изучались данные более миллиона детей, рожденных в Дании с 1998 по 2015 год, и их родителей. У более чем 18 тысяч детей (1,6%) был диагностирован аутизм. Из 236 включенных в анализ заболеваний матерей, зарегистрированных до или во время беременности, 30, включая депрессию и осложнения беременности, демонстрировали ассоциацию с аутизмом, в том числе после учета социально-экономических, демографических и других факторов. Однако проведенный затем анализ информации об отцах и сиблингах детей выявил ряд противоречий, которые пошатнули предварительный вывод. Авторы работы заключили, что ассоциации между диагнозами у матери и развитием аутизма у ребенка в значительной степени обусловлены общими для семьи генетическими и средовыми факторами.
Онкология
7. Наследственный рак простаты (НРП) характеризуется генетической гетерогенностью, и генетические варианты, для которых установлена связь с этим заболеванием, объясняют далеко не все случаи. В новой работе исследователи из США выявили влияние генов, отвечающих за формирование мочеполовой системы у плода, на развитие рака простаты у взрослого человека. Ген WNT9B, как и ранее известные гены риска НРП HOXB13 и HNF1B, играет ключевую роль в эмбриональном развитии предстательной железы. Его варианты E152K и Q47R значительно повышали риск НРП, что подтвердил анализ данных четырех биобанков. Кроме того, взаимосвязь с НРП оказалась статистически достоверной для генов KMT2D и DHCR7, ассоциированных с нарушением эмбрионального развития мочеполовой системы.
Таким образом, гены, важные для ранних этапов развития человеческого организма, могут влиять на риск рака предстательной железы в зрелом возрасте. По мнению авторов работы, это открытие может помочь в разработке новых методов диагностики и профилактики болезни, особенно в семьях с наследственной предрасположенностью.
Клеточные технологии
8. Эффективность клеточной иммунотерапии зависит от выживаемости клеток в организме и их активности. Клетки, выращенные в стандартных условиях in vitro, сильнее зависят от гликолиза, а потому уязвимее таких же клеток, размножающихся in vivo. Ученые из США добавили в среду дихлорацетат (ДХА), влияющий на использование клетками глюкозы, при культивировании мышиных (TCR-трансгенных) и человеческих CAR T-клеток, что усилило их энергетический обмен, стволовость и противоопухолевую активность. Полученные таким образом лимфоциты лучше приживались в организме и оказались менее зависимыми от глюкозы, поскольку использовали альтернативные источники углерода в составе сыворотки. Кроме того, ДХА способствовал активному ацетилированию гистонов вблизи генов, связанных с долголетием. Авторы работы отметили, что считают фармакологическую модификацию метаболизма Т-клеток полезной стратегией для повышения эффективности клеточной иммунотерапии.
9. Ученые из Германии, США и Бельгии сообщили, что мышечный пластырь, созданный с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, способен восстановить поврежденное сердце без нежелательных явлений. После исследований in vitro и на крысах авторы протестировали новый подход на макаках-резусах Macaca mulatta. Трансплантация 40-200 млн сердечных клеток улучшила функцию органа у животных с сердечной недостаточностью, в частности, была восстановлена способность сердечной стенки к сокращению и объем выброса крови. Пересадка не вызвала аритмии или опухолевого роста. После успешных результатов на животных моделях были одобрены клинические испытания с участием людей, в ходе которых восстановили миокард у пациентки с тяжелой сердечной недостаточностью после инфаркта. Сердце с миоцитами удалось исследовать после того, как ей трансплантировали донорское сердце, и результаты обнадеживают. По мнению авторов, тканевая инженерия может предложить безопасный и эффективный подход для регенерации поврежденного сердца. Подробнее на PCR.News.
10. Аномалии геномного импринтинга затрудняют использование эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, а также клонирование. Универсального метода их исправления пока нет. Искусственные эмбрионы, полученные из клеток двух матерей или отцов, часто нежизнеспособны, и согласно гипотезе китайских исследователей, это может объясняться нарушением импринтинга. Они отредактировали с помощью CRISPR-Cas9 ключевые локусы импринтинга, чтобы создать жизнеспособные эмбрионы из клеток двух отцов. Нокаут 20 локусов (но не 18 или 19) позволил получить эмбрионы, из которых развивались мышата, нормально сосущие молоко, без аномально быстрого роста и сниженной тревожности. Таким образом, коррекция импринтинга открывает новые возможности для регенеративной медицины, клонирования и выращивания эмбриональных стволовых клеток. Подробнее на PCR.News.
Эволюция
11. Многоклеточные организмы нуждаются в эффективной доставке кислорода к тканям, например, посредством связывающих кислород белков миоглобина и миогемеритрина, возникших еще у предка билатерально-симметричных животных. Однако пока механизм влияния белков на эволюцию организмов не известен, картина перехода от одноклеточности к многоклеточности остается неполной. Исследователи из США выполнили новую интересную работу на простой модели многоклеточности — snowflake yeast (дрожжевые клетки, соединенные в структуру, похожую на снежинку; подробнее на PCR.news): заставили «снежинку» производить миоглобин и миогемеритрин. Кислородсвязывающие белки увеличили глубину и скорость диффузии О2, благодаря чему дрожжи адаптировались к эффективному усвоению газа в аэробных, то есть обогащенных кислородом условиях. Устранение физических ограничений на диффузию О2 при помощи белков-переносчиков могло стать эволюционным прорывом, открывшим путь для развития все более сложных многоклеточных систем.
Древняя ДНК
12. Овцы живут рядом с человеком 11 тысяч лет, тем не менее об одомашнивании этих животных известно не так много. Международная исследовательская группа под руководством ирландских и немецких коллег изучила 118 древних геномов овец, извлеченных из останков возрастом 12 тысяч лет на территориях от Монголии до Ирландии. Геномный анализ подтвердил, что одомашнивание диких муфлонов могло произойти более 11 тысяч лет назад в северо-западной части Плодородного полумесяца, на территории современной Турции. Около 8 тысяч лет назад начался целенаправленный отбор животных: главными признаками для селекции стали цвет шерсти, состояние рогов и скорость роста. Позже, в бронзовом веке, турецкая популяция претерпела изменения после встречи со степными сородичами, которая могла быть вызвана человеческими миграциями.
Экология
13. Международный коллектив под руководством австралийских ученых проанализировал изменения генетического разнообразия на планете, использовав данные о 628 видах животных, растений, грибов и хромистов, собранные более чем за 30 лет. По результатам анализа, утрата генетического разнообразия носит глобальный характер и наблюдается в большинстве групп организмов (две трети популяций, включенных в исследование), особенно среди птиц и млекопитающих. Основные причины подобной тенденции — антропогенные факторы, включая изменение характера земплепользования и сборы урожая, а также природные явления, болезни. Охранные меры, направленные на улучшение среды обитания, увеличение темпов роста популяций и введение в них новых особей могут сохранить или даже увеличить генетическое разнообразие. Однако эти меры влияют менее чем на половину вошедших в анализ групп. Авторы призывают к активной разработке и принятию генетически обоснованных защитных мер для предотвращения потери генетического разнообразия.