Как возраст, пол, генетические факторы и женские половые гормоны влияют на биомаркеры деменции

Раннее выявление болезни Альцгеймера и других форм деменции становятся все более актуальной проблемой здравоохранения, так как разрабатываются методы терапии, и очевидно, что на ранней стадии они могут быть наиболее эффективными. Перспективный подход — определение биомаркеров в крови. Хорошо себя зарекомендовали и нашли применение в клинической практике, в частности, три биомаркера: фосфорилированный тау-белок p-tau181, и маркеры повреждения нервной ткани — легкая цепь нейрофиламента (он же тонкий полипептидный нейрофиламент) NfL и фибриллярный глиальный кислый белок GFAP.

Тем не менее мало известно о том, как влияют на их уровни в популяции немодифицируемые факторы риска — возраст, пол (болезнь Альцгеймера и деменция у женщин встречаются чаще), наличие аллеля APOEε4, менопауза. Особенно мало изучена роль менопаузы как возможного предиктора риска деменции у женщин. Группа ученых из Германии проанализировала связь между перечисленными немодифицируемыми факторами риска и уровнями p-tau181, NfL и GFAP в крови, а также динамику этих показателей.

Исследование проводилось в рамках популяционного проспективного когортного немецкого исследования ESTHER. Изначально в него были приглашены 9940 участников в возрасте 50–75 лет (на момент включения в 2000–2002 гг.), не проживающих в домах престарелых. Для анализа отобрали 1026 человек: 513 с диагнозом «деменция», установленным на протяжении 17 лет наблюдения, и 513 случайным образом выбранных участников без этого диагноза. У них измеряли уровни p-tau181, NfL и GFAP в крови на момент включения в исследование, через 8 и 11 лет. Для статистической обработки использовались линейные регрессионные и линейные смешанные модели, позволяющие оценить как поперечные (в одной временной точке), так и продольные (у одних и тех же участников в разных временных точках) изменения уровней биомаркеров в зависимости от возраста, пола, носительства APOEε4 и наличия менопаузы.

Средний возраст участников в начале исследования составлял 64 года, женщин среди них было 54%. Возраст был значительно ассоциирован с уровнями всех трех биомаркеров, как на исходном этапе, так и в течение периода наблюдения. Так, средняя концентрация NfL у людей в возрасте 75 лет составила 25 пг/мл, тогда как в возрасте 50 лет — 10 пг/мл; длдя . GFAP — 140 пг/мл и 45 пг/мл, для p-tau181 — 2–3 пг/мл и 0,5–1,5 пг/мл соответственно. Уровни NfL и GFAP сильнее коррелировали с возрастом, чем уровень p-tau181.

Уровень p-tau181 в этом исследовании не был ассоциирован с полом. При этом мужчины имели более высокие уровни NfL, тогда как женщины — более высокие уровни GFAP. У женщин уровень GFAP быстрее увеличивался с возрастом, чем у мужчин.

Наличие аллеля APOEε4 было достоверно связано с повышенными уровнями p-tau181 и GFAP как на старте исследования, так и в динамике среди всех участников. Однако более детальный анализ показал, что эта ассоциация значима среди участников, у которых развилась деменция, но не среди тех, у кого не было диагноза в течение 17 лет.

Примечательно, что женщины, которые еще не прошли через менопаузу, имели значительно более высокие уровни GFAP по сравнению с участницами в постменопаузе, и эта закономерность сохранялась после поправки на возраст и генотип APOE. Также женщины до менопаузы демонстрировали более быстрый рост уровня GFAP. Это указывает на возможную роль половых гормонов в регуляции активности астроцитов и, следовательно, в патогенезе деменции.

Также было установлено, что у носителей APOEε4 увеличение уровней GFAP начиналось раньше, чем у остальных участников, — приблизительно в возрасте 60–65 лет. Настолько значимые различия не были выявлены для NfL и p-tau181. Эти результаты подтверждают идею о том, что GFAP может отражать более ранние биологические процессы, связанные со статусом APOEe4. GFAP играет важную роль в восстановлении ЦНС после повреждений, в межклеточной коммуникации, взаимодействии астроцитов и нейронов.

Таким образом, уровни и динамика изменений биомаркеров деменции в крови зависят от немодифицируемых факторов. Уровни p-tau181 ассоциированы с возрастом и наличием аллеля APOEε4; NfL — с возрастом и полом; GFAP — с возрастом, полом, APOEε4 и менопаузой.

Повышенные уровни GFAP у женщин и зависимость этого биомаркера от наступления менопаузы подчеркивает возможную роль женских половых гормонов в патогенезе деменции. Гормоны могут влиять на астроцитарный ответ и нейровоспаление. Авторы ссылаются на исследование 2023 года, в котором была показана повышенная частота наступления деменции у датских женщин, получавших менопаузальную гормональную терапию эстрогеном и прогестином (коэффициент риска 1,24, 95%-ный доверительный интервал 1,17–1,33; коэффициент риска возрастал при многолетней терапии).

Мужчины, как правило, имеют более высокую сердечно-сосудистую нагрузку по сравнению с женщинами, что может быть причиной более высоких показателей NfL. Другое возможное объяснение, по мнению авторов статьи, — больший объем мозга по сравнению с женщинами; в этом случае более высокие уровни NfL в крови не обязательно говорят о повышенной нейродегенерации.

Обнаруженные различия следует учитывать при разработке диагностических и прогностических подходов на основе биомаркеров, а также при установлении возрастных и половых референсных значений, отмечается в статье. Также необходимо продолжать исследование роли менопаузы и половых гормонов в формировании индивидуального риска БА у женщин.

Автоматический анализ крови выявляет болезнь Альцгеймера с высокой точностью

Белки плазмы крови предскажут развитие деменции за годы до появления симптомов