У четырех маленьких детей с амаврозом Лебера улучшилось зрение после генной терапии

У четырех маленьких детей улучшилось зрение после генной терапии по поводу амавроза Лебера, вызванного патогенным вариантом гена AIPL1. Генную конструкцию доставляли с помощью вектора на основе аденоассоциированного вируса AAV8. Лечение проводили в Институте офтальмологии Университетского колледжа Лондона и офтальмологической больницей Мурфилдс; препарат разработан компанией MeiraGTx.

Амавроз Лебера — редкое наследственное заболевание сетчатки, которое вызывается патогенными вариантами по крайней мере в 26 различных генах. Среди этих вариантов есть как аутосомно-доминантные, так и аутосомно-рецессивные; они могут влиять на развитие фоторецепторных клеток, их функции и жизнеспособность. Проходят испытания различные методы генной терапии (1, 2, 3). Одобрена к применению пока только терапия амавроза Лебера, связанного с геном RPE65, — Лукстурна (воретиген непарвовек), это один из первых зарегистрированных генотерапевтических препаратов.

Продукт гена AIPL1 участвует в зрительной фототрансдукции — преобразовании поглощенного фотона в потенциал действия. Он является молекулярным кошапероном для ключевого фермента трансдукции — цГМФ-специфической фоторецепторной фосфодиэстеразы 6 (PDE6); AIPL1 поддерживает ее стабильность, сборку и каталитическую активность в колбочках и палочках. Вариант, вызывающий амавроз Лебера, чрезвычайно редкий; его носители необратимо теряют зрение в возрасте до четырех лет.

Редактирующая конструкция в векторе на основе рекомбинатногого AAV8 включает кодирующую последовательность человеческого AIPL1 под промотором родопсинкиназы (rAAV8.hRKp.AIPL1).

Лечение получили два мальчика и две девочки с биаллельными мутациями в гене AIPL1. На момент лечения младшему ребенку был год, старшему 2,8 года. Препарат вводили субретинально, из соображений безопасности только в один глаз (дозировка — 0,1–0,4 мл суспензии AAV2/8.hRKp.AIPL1 в концентрации 1 × 10¹¹ векторных геномов на миллилитр). Так как известно, что AAV могут вызывать воспалительные реакции, детям давали преднизолон перорально за пять дней до процедуры и в течение нескольких недель после, постепенно снижая дозы.

После лечения у пациентов оценивали стандартными методами остроту зрения, а также проверяли функциональное зрение — изменения в поведении, способность выполнять простые задачи, например, находить белые предметы разных размеров на темном фоне при нормальном освещении. Кроме того, исследовали вызванные зрительные потенциалы (регистрировали электрофизиологические реакции коры на черно-белые мерцающие стимулы на экране) и структуру сетчатки. Также отслеживали возможные побочные эффекты, такие как воспаление и отслоение сетчатки.

Тест PopCSF с пятнами Габора и измерение вызванных зрительных потенциалов. Credit: The Lancet. 2025. DOI:  10.1016/S0140-6736(24)02812-5 | CC-BY

До лечения все дети могли следить за источником света на небольшом расстоянии. Через три-четыре года глаз, в который вводили препарат, у всех детей стал видеть лучше, и у всех улучшилась способность различать мелкие предметы. Одна девочка начала смотреть телевизор, писать буквы, копировать поведение других детей; мальчик, получивший лечение в годовалом возрасте, играл в прятки с ровесниками.

Мать одного из детей, Джейса (Коннектикут, США), рассказала, что ее сын «через шесть месяцев мог узнавать и называть свои любимые машины с расстояния в несколько метров; однако его мозгу требовалось время, чтобы обработать то, что он теперь мог видеть. Детям с потерей зрения бывает трудно заснуть, но теперь он засыпает гораздо легче, что делает отход ко сну приятным опытом».

Острота зрения леченных глаз детей достигла среднего значения 0,9 логарифма минимального угла разрешения (диапазон 0,8–1,0), тогда как до вмешательства она составляла 2,7 logMAR. На другом глазу зрение практически пропало. У трех детей структура сетчатки сохранилось лучше в обработанном глазу, чем в необработанном, и у всех четырех детей толщина сетчатки была больше в обработанном глазу. У одного ребенка развился кистозный макулярный отек, который при последнем наблюдении частично прошел. Других проблем, связанных с безопасностью, не возникло.

«Нарушение зрения у маленьких детей оказывает разрушительное воздействие на их развитие. Лечение в младенчестве с помощью этого нового генетического препарата может изменить жизнь тех, кто страдает сильнее всего», — говорит руководитель исследования профессор Джеймс Бейнбридж, первый автор статьи 2008 года по генной терапии амавроза Лебера

В портфеле MeiraGTx есть ряд препаратов против наследственных заболеваний сетчатки. В январе получила статус препарата против редкого детского заболевания от FDA другая разработка компании — AAV8-RK-RetGC, предназначенная для пациентов с врожденным амаврозом Лебера, вызванным мутациями в гене GUCY2D. Препарат AAV8-RK-AIPL1 уже имел такой статус. 

Генная терапия сегодня и в ближайшем будущем