Химия репродуктивного поведения и другие новости недели

Молекулярные технологии

1. Доклинические испытания препаратов антител требуют масштабных экспериментов на животных. В настоящее время фармакологические характеристики антител анализируются индивидуально: одно животное — одно антитело. А что, если тестировать несколько антител на одном животном одновременно? Такие технологии уже есть, но они позволяют испытывать не более четырех антител за один раз. Ученые из Швейцарии и Германии расширили этот предел до 25. Для этого они разработали генетически закодированные пептидные метки — флайкоды — для маркировки антител и дальнейшей сортировки при жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. При этом флайкоды не мешали антителам достигать мишени в организме. Предположительно, созданная технология может ускорить процесс разработки новых антител и сократить количество лабораторных животных, необходимых для исследований.

2. Исследование ученых из США показало, как можно использовать эмбриональные стволовые клетки для создания искусственных моделей эмбрионов. С помощью технологии CRISPR-активации (CRISPRa) авторы «включили» в таких клетках два важных регуляторных элемента генов Gata6 и Cdx2. Это привело к тому, что клетки самоорганизовались в структуры, напоминающие эмбрионы мыши до стадии прегаструляции. Они продемонстрировали морфологическое и транскриптомное сходство с естественными эмбрионами мыши. Полученный эмбриоид позволяет изучать ранние этапы развития без использования настоящих эмбрионов, а также тестировать воздействие различных факторов на эмбриональное развитие.

Память и болезнь Альцгеймера

3. У людей отсутствуют воспоминания о событиях первых лет жизни — этот феномен называется инфантильной амнезией. Авторы статьи в Science решили разобраться в причинах. Они показывали 26 младенцам фотографии и одновременно проводили функциональную МРТ. Оказалось, чем выше была активность в гиппокампе, когда ребенок смотрел на фотографию впервые, тем дольше он смотрел на фото в следующий раз. Сильнее всего связь проявлялась у детей старше 12 месяцев. Таким образом, инфантильная амнезия, вероятно, вызвана не тем, что воспоминания не формируются вовсе, а тем, что почему-то ранние воспоминания становятся недоступными для извлечения. Авторы предполагают, что так происходит из-за того, что воспоминания не переходят в долговременную память или «теряются» из-за изменений в мозге.

4. Удаление амилоидных бляшек моноклональными антителами замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, однако потенциал отсрочки появления симптомов у бессимптомных пациентов неизвестен. Публикация в The Lancet Neurology посвящена результатам клинического исследования 2020-2021 годов, в котором приняли участие 74 человека с наследственной предрасположенностью к накоплению амилоидных бляшек. Они получали инъекции гантенерумаба. Часть этих пациентов набрали из числа участников более ранних КИ этого и аналогичных препаратов. Завершили лечение всего 13 пациентов, при этом 47 участников прекратили прием препарата из-за досрочного прекращения исследования. В подгруппе участников, у которых на момент начала испытания не было когнитивных нарушений и которые принимали препарат в среднем 8 лет, терапия снизила риск развития симптомов с 100% до 50%. У участников, принимавших препарат в течение 2-3 лет, не удалось установить влияние на когнитивные функции. Хотя гантенерумаб больше не разрабатывается, другие антиамилоидные препараты могут рассматриваться в качестве эффективного профилактического средства для болезни Альцгеймера.

Подробнее — на PCR.NEWS 

Генная терапия и наследственные болезни

5. Синдром Драве — эпилептическая энцефалопатия, характеризующаяся тяжелыми приступами, задержкой развития, умственной отсталостью, дефицитом движения и ранней смертью в 10-20% случаев. Большинство пациентов — носители мутации в одной копии гена SCN1A, который кодирует субъединицу натриевого канала и отвечает за правильные функции тормозных нейронов.
Ученые из США разработали генную терапию, направленную на восстановление функции натриевого канала. Ген SCN1A слишком большой, чтобы уместиться в один аденоассоциированный вирусный вектор, поэтому авторы разделили ген на две части. Экспрессия в целевых клетках обеспечивалась при помощи нейрон-специфичных энхансеров. Введение полученного конструкта мышам дикого типа обеспечило в их интернейронах экспрессию полноразмерного белка натриевого канала. У мышей с мутациями в гене SCN1A препарат защищал от судорог и постнатальной смертности.

6. Геномный скрининг помогает предотвратить болезнь, обнаружить ее на ранней стадии или улучшить лечение. Однако сейчас эта процедура зачастую проводится только в научных целях и недоступна для широких масс. Ученые из США попробовали найти ответ на вопрос, целесообразно ли проводить геномный скрининг среди населения. Они выяснили, что из 175 500 участников у 3,4% выявили клинически значимые результаты риска развития ССЗ, рака и других болезней, то есть патогенные и вероятно патогенные варианты в определенных генов. Около 90% этих участников не знали о повышенном риске заболеваний, что подтверждает полезность скрининга. Авторы считают, что для более широкого применения геномного скрининга необходимы дополнительные исследования недопредставленных групп населения.

Подробнее — на PCR.NEWS  

Синдром поликистозных яичников

7. Женщинам с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) сложнее забеременеть, у них чаще случаются выкидыши и выше риск развития рака эндометрия. Ученые из Каролинского университета (Швеция) составили клеточный атлас эндометрия в пролиферативную фазу у женщин с СПКЯ. Они использовали образцы биопсий пяти здоровых и 12 больных женщин. Всего было проанализировано около 250 тысяч ядер. В матке женщин с СПКЯ была выше доля эпителиальных клеток и ниже доля стромальных и лимфоидных клеток по сравнению со здоровыми женщинами. В течение 16 недель женщины проходили лечение метформином с рекомендациями по диете и физическим упражнениям. За это время у них нормализовалась экспрессия некоторых генов в эпителиальных и стромальных клетках. Метформин снижал уровень тестостерона, андростендиона и индекс свободных андрогенов (FAI). По мнению авторов, это исследование может направить разработку таргетных методов лечения дисфункции эндометрия, связанной с СПКЯ.

Половое поведение

8. Японские исследователи изучили мозговую активность самцов мыши в о время спаривания, чтобы выяснить, что движет половым поведением животных. Они ввели в прилежащее ядро — компонент системы вознаграждения — флуоресцентные метки, чтобы отследить изменения активности нейронов во время возбуждения, интромиссии и эякуляции. Колебания уровня ацетилхолина начинались еще до проникновения, затем активировалась также секреция дофамина. Во время интромиссии секреция ацетилхолина и дофамина ритмично колебалась в соответствии с толчкообразными движениями мыши. У мышей, достигших эякуляции, выброс дофамина сначала ослабевал, а затем быстро усиливался при переходе от фазы интромиссии к фазе эякуляции. В дальнейших опытах авторы показали, что дофаминовый сигналинг играет важную роль в последовательной смене фаз. Авторы считают, что области мозга и нейромедиаторные системы, участвующие в сексуальном поведении у мышей и человека, могут быть схожими, а значит исследование может быть полезным для лечения мужских половых дисфункций. 

Метаболизм бактерий

9. Streptococcus pyogenes — бактерия, вызывающая инфекции кожи и внутренних органов, а при распространении в глубокие слои кожи и мышцы может возникнуть некротизирующий фасциит. Команда ученых из США и Китая установила, что S. pyogenes управляет иммунным ответом организма, используя аэробный путь кислого брожения через пируватдегидрогеназу. Продукты брожения — ацетат и формиат — ухудшают работу иммунных клеток за счет снижения экспрессии интерлейкина-10, замедляют уничтожение бактерий и заживление ран. Ингибирование пируватдегидрогеназы бактерий уменьшило повреждение тканей у зараженных мышей.

Подробнее — на PCR.NEWS  

Онкология

10. Терапия ингибиторами контрольных точек успешно применяется для лечения многих видов рака. Но для опухолей головного мозга такая терапия редко оказывается эффективной. Большой коллектив ученых проанализировал, как за счет активации эндогенных ретроэлементов индуцируется противовирусный ответ — явление называется вирусной мимикрией. Она сенсибилизирует раковые клетки к иммунотерапии и усиливает противоопухолевый иммунный ответ, так как организм распознает их как зараженные вирусами. Ученые подавили в клетках глиобластомы синтез белка ZNF638 (Zinc finger protein 638), который регулирует активность комплекса HUSH и экспрессию ретротранспозонов, и увидели, как активируется противовирусный иммунный ответ. В опытах на мышах подавление ZNF638 в сочетании с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек привело к уменьшению роста опухоли, усилению инфильтрации опухоли Т-клеточными лимфоцитами и увеличению выживаемости.

11. Осимертиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В клинических испытаниях он подтвердил свою эффективность в качестве адъювантной терапии немелкоклеточного рака легких после хирургической резекции. Однако после завершения трехлетнего лечения осимертинибом у некоторых пациентов происходят рецидивы.
Международный коллектив ученых под руководством сотрудников Йельского онкологического центра показал, что анализ на молекулярную остаточную болезнь, выявляемую по уровню циркулирующей опухолевой ДНК, может помочь оценить, насколько необходимо продолжить терапию. Авторы предполагают, что измерение цоДНК позволит выявить тех пациентов, которым необходимо увеличить интенсивность лечения, и тех, кому, напротив, нужно прекратить лечение раньше во избежание избыточных токсических эффектов.

12. Японские ученые исследовали механизм интернализации малых внеклеточных везикул, выделяемых опухолью, клетками-реципиентами. С помощью фотоактивируемой локализационной микроскопии (PALM) они установили, что внеклеточные везикулы чаще всего попадают в клетку-реципиент эндоцитозом, а не слиянием с мембраной, как считалось ранее. Обычно эндоцитозу способствует белок клатрин, но оказалось, что практически у всех подтипов внеклеточных везикул эндоцитоз опосредовался галактином-3 и LAMP2C (lysosome-associated membrane protein-2C) и только у некоторых через кавеолы. Связывание раковых внеклеточных везикул одной клеточной линии с клетками другой индуцирует повышение концентрации внутриклеточного кальция и поглощение везикулы. Таким образом, раковые клетки могут «подготавливать» соседние клетки к метастазированию. Авторы надеются, что детальное понимание этого процесса может помочь в разработке новых лекарств против рака.

13. Ученые из США провели поиск факторов, определяющих эффективность лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ) метастатического колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS) и нестабильностью (MSI-H). Они проанализировали медицинские карты 18,9 тысяч человек и выявили, что пациенты с MSI-H, получавшие комбинированную терапию ингибиторами ИКТ и химиотерапию в качестве первой линии, имели значительно большую продолжительность жизни, чем тем, кто получал только химиотерапию. Среди пациентов с MSS терапия ингибиторами ИКТ ассоциировалась с увеличением общей продолжительности жизни только у пациентов с высоким уровнем альбумина и использованием антибиотиков. MSS-опухоли плохо поддаются лечению, однако у 12,3% пациентов наблюдался стойкий ответ на терапию ИКТИ, что может свидетельствовать о дополнительных, пока еще не известных факторах.

Птичий грипп

14. В Nature Microbiology опубликовали статью об эффективности балоксавира (балоксавировой кислоты) против вирусавысокопатогенного птичьего гриппа А(H5N1). Ученые сравнили эффекты лечения балоксавиром на мышах с разными путями заражения — через рот, нос или глаза. Объект был выбран неслучайно: во время недавней вспышки в США около 60 человек заразились гриппом при контакте с контаминированным молоком.
Самым тяжелым и трудно поддающимся лечению вариантом оказался пероральный путь заражения. Однако балоксавир на 100% помогал справляться с гриппом при заражении через глаза. Это особенно актуально для работников молочных ферм, так как чаще всего заражения происходит именно так. При назальном заражении вирус гриппа все же достиг мозга, и балоксавир обеспечивал лишь 75%-ную выживаемость. Авторы подчеркивают важность изучения комбинаций доступных противовирусных препаратов для большей защиты людей.

Подробнее — на PCR.NEWS