Любовь Мачехина: «Старение — это сама жизнь»

Кандидат медицинских наук Любовь Мачехина — заведующая лабораторией биомаркеров старения Института изучения старения Российского геронтологического НКЦ РНИМУ им. Н.И. Пирогова. В одной короткой лекции невозможно рассказать все о старении, но Любовь Мачехина хочет увлечь слушателей (и читателей) этой темой. Ведь старение — это всего лишь взросление, это сама жизнь.

Бывает ли старение хорошим

Отношение к старению изменялось с течением времени. Если Платон в «Государстве» (370 г. до н.э.) писал, что «старость дает чувство свободы и внутреннего покоя», то итальянский поэт Джакомо Леопарди в 1830 году назвал старость «высшим злом». Сейчас ученые стараются придерживаться нейтральной позиции, которую сформулировал знаменитый геронтолог Томас Кирквуд в 2005 году: «Старение — это просто отражение изменений, которые происходят с организмом за время его жизни»

Для описания «хорошего», благополучного старения сегодня используется ряд специальных терминов

• Здоровое старение — процесс развития и поддержания функциональных способностей, обеспечивающих благополучие в пожилом возрасте. (Функциональные способности — те, которые позволяют человеку существовать и делать то, что он имеет основания ценить. Сюда входит способность человека удовлетворять свои основные потребности, учиться, расти и принимать решения, быть мобильным, строить и поддерживать отношения, вносить вклад в жизнь общества. Реализовать здоровое старение помогают проекты, подобные «Московскому долголетию».

• Активное старение — это процесс оптимизации возможностей, создание условий для здорового долголетия и здорового старения. Ключевые детерминанты активного старения — экономические, поведенческие, личные, социальные факторы, медицинские и социальные услуги, а также окружающая среда.

• Успешное старение — развивающаяся концепция без единого консенсусного определения и практической реализации. В ее рамках рассматриваются физиологические конструкты, конструкты вовлеченности, конструкты благополучия, личные ресурсы и внешние факторы (например, финансы).

Голые землекопы и двустворчатые моллюски

Любовь Мачехина перечислила 12 фундаментальных механизмов старения. Это укорочение теломер, клеточное старение, эпигенетические изменения, ретротранспозиции мобильных генетических элементов, истощение стволовых клеток, дерегулированная сигнализация питательных веществ, ошибки иммунной системы и хроническое воспаление, лизосомальная и митохондриальная дисфункция, нарушение белкового гомеостаза, повышение жесткости внеклеточного матрикса, изменения в межклеточном взаимодействии и нестабильность генома. В конце прошлого года в Cell вышла статья, в которой к этому списку добавили изменения в составе микробиома и инфламейджинг — воспалительное старение. (Концепцию инфламейджинга предложил в 2000 году Клаудио Франчески, выступавший с докладом на конференции «Молекулярная диагностика 2023» в Москве.)

У каждого исследователя свой любимый механизм. У Любови Мачехиной это инфламейджинг. Внутри нас постоянно протекают реакции воспаления, и это считается нормальным ответом на окружающую среду. Неприятности начинаются, когда процесс выходит из-под контроля. Вялотекущее постоянное воспаление может стать причиной развития других патологических состояний. Наибольший вклад в инфламейджинг вносят иммунное старение, хронические воспалительные заболевания, ожирение, детские инфекции, изменение проницаемости ЖКТ, изменение состава микробиоты, сенесцентные клетки и особенности питания. Любовь Мачехина подчеркнула, что некоторые факторы — ожирение и питание — зависят от образа жизни человека и поддаются коррекции.

Бороться с инфламейджингом помогают контроль веса и физическая активность, профилактика и лечение хронических воспалительных заболеваний, здоровое питание, трансплантация микробиоты, сенолитики, лекарства с противовоспалительным эффектом и вакцинация, стимулирующая иммунную систему. Модель успешного старения включает в себя активный образ жизни, снижение рисков возникновения заболеваний, физическое и психическое благополучие и позитивный взгляд на жизнь.

У кого человек может поучиться успешному старению? Например, у двустворчатых моллюсков — лидеров по долгожительству в живой природе. Жемчужница рода Margaritifera в возрасте 200 лет все еще способна производить до 6 миллионов зародышей. Умирает маргаритифера не от старости, а от голода: из-за постоянного роста ее раковина становится такой большой, что не позволяет передвигаться. Если бы она как-то решила эту проблему, может быть, смогла жить еще дольше.

Из более близких к нам по крови долгожителей можно выделить голого землекопа. После достижения полового созревания он постоянно находится в состоянии позднего пубертата при этом его внешний вид, репродуктивная функция и уровни экспрессии различных генов не изменяются с возрастом. Погибают голые землекопы чаще всего из-за несчастных случаев.

Секрет долгожительства голого землекопа, вероятно, заключается в стабильности генома. У двустворчатых моллюсков это стабильность белкового гомеостаза. Какой секрет откроет для себя человек, мы пока не знаем, но понимаем, что исключение хотя бы одного фактора старения может помочь в достижении успешного долголетия.

 Ученые предлагают разные модели будущего. Первая модель отражает ситуацию на сегодня, когда после 60 человек все сильнее теряет независимость и умирает в 80 лет. К слову, в России средний возраст возникновения возраст-ассоциированных заболеваний — 56 лет. Во второй модели продолжительность жизни уже 100 лет, но последние 30-40 лет вряд ли можно назвать счастливыми из-за прогрессирования заболеваний и зависимости от окружающих. Третья модель наиболее амбициозна и оптимистична: болезни лечатся, независимость от окружающих теряется только в 90 лет. Именно на достижение этого результата направлено большинство усилий геронтологии.

Биомаркеры и калькуляторы старения

Как врачам и ученым оценить способность организма противодействовать старению? Один из механизмов антистарения — это молекулярная устойчивость (resilience), то есть способность каждой клетки организма реагировать на стресс и возвращаться к гомеостазу. Молекулярная устойчивость оценивается прежде всего по скорости, с которой восстанавливается гомеостаз. Этот параметр измеряют в различных клинических исследованиях, и даже в некоторых фитнес-центрах перед началом тренировок предварительно проводят нагрузочные тесты. Другим параметром антистарения считается аутофагия. С возрастом качество аутофагии хуже контролируется, накапливаются поврежденные органеллы (например, митохондрии, эндоплазматический ретикулум) и белковые агрегаты, что влияет на гомеостаз клеток, приводит к их дегенерации и смерти. Также для здоровья важен внутренний потенциал (capacity). Это способ оценки здоровья, направленный на определение положительных качеств, а не недостатков. Оценка внутреннего потенциала может меняться в зависимости от образа жизни и не предполагает постановку какого-либо диагноза.

Говоря о старении, нельзя не затронуть хронологический и биологический возраст. Биологический возраст наиболее объективен для оценки состояния организма. Для его определения используются различные биомаркеры — показатели, отображающие различные биологические процессы, характеризующие старение и его последствия, а также чувствительные к вмешательствам, направленным на предотвращение старения. Биомаркером может быть, например, уровень содержания витамина D в крови или сила рукопожатия. Удивительно, но только в 1935 году возраст признали изменяемым, а сейчас, через 90 лет, мы уже ищем биомаркеры старения у разных видов животных, чтобы понять эволюцию старения.

Биомаркеры старения можно классифицировать по-разному. Самая простая классификация:

• Молекулярные (эпигеном, транскриптом, протеом, метаболом)

• Физиологические (скорость ходьбы, показатели кистевой динамометрии, показатели кардиопульмонарного тестирования)

• Цифровые, полученные с помощью носимых устройств (например, показатели физической активности в течение дня, профиль глюкозы)

Или более сложная клиническая классификация:

• Предсказательные биомаркеры (позволяют оценить, какую выгоду получит конкретный индивид от проводимого превентивного вмешательства)

• Прогностические биомаркеры (прогноз относительно возраст-ассоциированных заболеваний)

• Реактивные биомаркеры (определяют реакцию индивида на стресс/вмешательство)

• Суррогатные биомаркеры (могут быть использованы в исследованиях вместо оценки того, как испытуемый себя чувствует, функционирует и т д., — например, показатели артериального давления)

• Биомаркеры открытий (связаны с молекулярными путями старения и могут быть полезны для определения новых терапевтических целей)

Наиболее активно сейчас развиваются омиксные технологии, но для их валидации необходимо время. Биомаркер старения — это не любой произвольно выбранный признак, а тот показатель, на который человек может влиять, который проверен в клинических испытаниях и достоверно изменяет биологический возраст. Сейчас проводится множество клинических исследований различных биомаркеров старения с акцентом на долголетие.

Биомаркеры старения всегда рассматриваются вместе с геропротекторами, под воздействием которых они должны каким-то образом изменяться и показывать ответ на терапию. Геропротекторы — это не обязательно таблетки или биодобавки. Одной из геропротективных технологий можно считать подъем до вашей квартиры по лестнице, а не на лифте, отметила Любовь Мачехина.

Существуют калькуляторы биологического возраста, которые включают в себя отобранные валидированные биомаркеры старения. Для часов старения можно использовать отдельные факторы, а можно комплекс из нескольких. С помощью таких калькуляторов ученые подтвердили, что правильный образ питания и физическая активность снижают биологический возраст.

Самые знаменитые часы старения — это часы PhenoAge, считающие возраст по параметрам анализа крови. (Его вторая модель построена на показателях анализа крови, а первая, DNAm PhenoAge — на основе определения сайтов метилирования). Преимущество этого калькулятора в том, что расчет может произвести каждый врач по анализам пациента, а затем дать индивидуальные рекомендации.

PhenoAge валидирован в России, но чтобы повысить точность необходимо создание калькулятора биовозраста, основанного на данных российской популяции. Так, в 2022 году в Институте старения началась работа над Russ-Age — калькулятором биологического возраста для российских пациентов. Планируется участие около 3500 в целом здоровых людей разных возрастных групп. Запуск калькулятора назначен на 2025 год.

Другие лекции «Метафазы»

Ольга Британова: как найти «плохие» Т-клетки среди «хороших»

Илья Кофиади и молекулярная кухня иммунных реакций

Мария Марсова: «Каждый из нас — это огромная вселенная»

Полина Вишнякова: «Моноцит — аксолотль в мире клеток»

Павел Макаревич: регенерация — свойство организма, а не культуры клеток

Эволюция регенерации на «Метафазе»

«Метафаза» рассказала об индуцированных плюрипотентных стволовых клетках

В «Зарядье» состоялась первая лекция просветительского проекта «Метафаза»