Оспа обезьян в Африке. Вирус, вакцины, терапия

Что за мпокс?

Оспа обезьян много десятилетий была известна исключительно как зоонозная болезнь, эндемичная для Западной и Центральной Африки. Ее назвали «оспой обезьян», так как она была впервые описана в 1958 году в колонии подопытных обезьян в Копенгагене. Однако в конце 2022 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала называть заболевание, которое вызывает вирус оспы обезьян, передаваемый от человека к человеку, «мпокс» (очевидно, от сокращенного названия вируса — MPXV или hMPXV). Упоминание обезьян стигматизирует пациентов, кроме того, по современным данным, основной резервуар вируса в природе — не обезьяны, а африканские грызуны: гамбийские сумчатые крысы, сони, белки.

До вспышки 2022 года люди тоже болели?

Первый случай заболевания у человека (девятимесячного ребенка) зарегистрировали в 1970 году в Демократической Республике Конго. Редкие случаи оспы обезьян у людей в основном были связаны с заражением от животных. За пределами Африки относительно крупная вспышка произошла в США в мае-июне 2003 года (71 случай после завоза африканских грызунов, не прошедших карантин); единичные случаи отмечались в Великобритании в 2018 году, в Сингапуре — в 2019-м, в Великобритании и в США — в 2021-м.

В мае 2022 года произошла вспышка, охватившая страны Европы, Северной и Южной Америки, а затем и другие регионы. В июне ВОЗ объявила ее чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. По данным на июнь 2024 года, в 116 странах мира было зарегистрировано более 99 тысяч случаев и 208 летальных исходов (то есть около 0,2%).

Как передается вирус?

В основном через соприкосновение с инфицированным животным, человеком или загрязненным предметом. Более тесные и травмирующие контакты повышают риск, поэтому заболевание встречается с повышенной частотой у мужчин, практикующих секс с мужчинами, и у лиц, имеющих больше одного полового партнера, однако заболеваемость не ограничивается этими группами. Вирус может передаваться от беременной женщине плоду. Симптомы включают болезненную сыпь и образование характерных папул, увеличение лимфатических узлов и лихорадку. Большинство людей болеет относительно легко и полностью выздоравливает, но у некоторых заболевание протекает в тяжелой форме. Среди осложнений отмечен, в частности, энцефаломиелит.

Что происходило после 2022 года с динамикой заболеваемости?

До недавнего времени все было спокойно, но сейчас внушает серьезные опасения ситуация в Африке.

 Число случаев в разных регионах мира по июнь 2024 г. Credit: WHO

 Ситуация с начала 2024 года

 Фокус на Африке

Чем отличается новая вспышка от предыдущей?

Ключевое отличие — штаммы, которые вызывают заболевание. Вирус оспы обезьян (MPXV) включает три клады — I, IIa и IIb. Эти обозначения ВОЗ приняла 2 августа 2022 года. (До того кладу I называли кладой бассейна Конго или центральноафриканской, а кладу II — западноафриканской.) Вспышка 2022 года была вызвана штаммами клады IIb. Сейчас в Африке распространяется клада I. Для нас важно, что вирусы клады II вызывают менее тяжелое заболевание, чем клада I: летальность при отсутствии лечения и ухода может достигать 3,6% и 10–11% соответственно. Так что беспокойство организаторов здравоохранения вполне оправданно.

Как показал опыт 2022 года, лечение существенно снижает смертность среди инфицированных штаммами клады IIb (до 0,1%). Будем надеяться, что к кладе I это тоже относится.

Что спровоцировало вспышку 2022 года?

Это продолжает обсуждаться. В конце 2023 года было опубликовано исследование, авторы которого создали молекулярные часы для вируса MPXV и сделали вывод, что он циркулирует в человеческой популяции как минимум с 2016 года. И действительно, после 2017 года в африканских странах начало регистрироваться больше случаев заражения людей MPXV. Это связывали с прекращением вакцинации против оспы (она защищала и от оспы обезьян, о чем мы еще поговорим). Однако до этого времени, например, в Нигерии инфицированными чаще были дети, видимо, чаще контактирующие с грызунами, а после 2017 года — главным образом взрослые, только 27% из которых были женщинами.

Распространившийся по миру в 2022 году вариант впервые был идентифицирован в Нигерии (в Великобританию точно попал нигерийский штамм), и у него наблюдалась необычно высокая скорость мутаций. Даже геномы штаммов, вызвавших самые ранние случаи вспышки 2022 года, отличаются от ближайших родственников 2018 года на 42 нуклеотида — это было бы немного для коронавируса, но очень много для ортопоксвируса с ДНК-геномом. Вирусолог из Эдинбургского университета Эндрю Рэмбо и его коллеги считают, что ускорение мутагенеза было вызвано редактированием генома вируса цитозиндезаминазами APOBEC3 в организме человека.

Вклад однонуклеотидных замен в формирование новых свойств вируса, которые могли бы облегчить его передачу, не все признают достаточно значительным. Исследователи из Испании и США недавно показали, что адаптации вируса оспы обезьян к новым хозяевам может способствовать «геномный аккордеон» — вставки и делеции в участках с повторами, изменяющие размер генома.

Если говорить не о вирусе, а о хозяине — совершенно точно свою роль сыграла отмена ковидных ограничений, когда состоялись сразу все отложенные массовые мероприятия и мобильность населения резко возросла.

Какие вирусы сейчас в Демократической Республике Конго?

ДРК — колыбель оспы обезьян, в ней сообщалось только о кладе I MPXV и до сих пор не было выявлено ни одного подтвержденного случая, вызванного штаммом из клады IIb. В апреле 2023 года в стране впервые была зафиксирована передача половым путем штамма клады I, и этот путь передачи продолжает регистрироваться.

В ДРК только около 24% предполагаемых случаев в 2024 году подтверждены стандартным методом ПЦР или тестами GeneXpert (Cepheid). С 1 января 2022 года по конец июня 2024 года в стране было зарегистрировано 30 711 предполагаемых случаев мпокс, среди них 1326 летальных исходов; с января по июнь 2024 года — 10 337 предполагаемых случаев и 433 летальных исхода. В 2024 году 1754 случаев были лабораторно подтверждены. Более 64% предполагаемых случаев 2024 года и около 82% летальных исходов — это дети в возрасте до 15 лет.

Оспа обезьян родственна натуральной оспе?

Да, вирус оспы обезьян принадлежит к роду ортопоксвирусов семейства поксвирусов, и внутри него он наиболее близок к вирусу натуральной оспы. Однако натуральная оспа была высокозаразным заболеванием и легко передавалась воздушно-капельным путем, в отличие от мпокс. На всякий случай: мпокс и ветрянка вообще не родственники, несмотря на сходство кожных высыпаний. Вирус ветряной оспы, он же варицелла-зостер, относится к герпесвирусам.

К роду ортопоксвирусов принадлежат вирус коровьей оспы и вирус осповакцины. (Это не одно и то же, хотя, как все помнят, Эдвард Дженнер использовал для прививания именно коровью оспу. Ослабленные вирусы, используемые для вакцинации сегодня, сильно отличаются от диких штаммов вируса коровьей оспы, их стали называть «вирусами осповакцины» — vaccinia virus, а вирусы КРС — cowpox virus). Кстати, как и другие ортопоксвирусы, вирус оспы обезьян хорошо растет и размножается в куриных яйцах.

Осповакцины защищают от мпокс?

Да. Для профилактики мпокс рекомендованы две вакцины против натуральной оспы — ACAM2000 и MVA-BN. Обе вакцины содержат живой ослабленный вирус, но штаммы разные.

Живые противооспенные вакцины первых двух поколений делались на основе различных штаммов вируса осповакцины, которые выращивали на куриных яйцах или коже крупного рогатого скота, а затем на клеточных культурах. ACAM2000 (Sanofi Pasteur) — вакцина второго поколения, а MVA-BN — третьего. Четвертым поколением могут стать векторные, субъединичные и, возможно, мРНК-вакцины

MVA (Modified Vaccinia Ankara — модифицированный вирус осповакцины Анкара,) был получен в конце кампании по ликвидации оспы мюнхенским ветеринарным врачом и преподавателем Антоном Майром. С 1953 по 1968 год он сделал более 570 пассажей вируса коровьей оспы в фибробластах куриных эмбрионов. Получился аттенуированный штамм, потерявший около 10% генома и не способный эффективно реплицироваться в клетках приматов. Вирус в составе ACAM2000 может распространяться за пределы участка инокуляции и даже заражать других людей, а MVA такого риска не создает, ее даже можно назначать людям с ослабленным иммунитетом. Вакцину Modified Vaccinia Ankara — Bavarian Nordic (MVA-BN, торговые наименования Imvanex, Imvamune, Jynneos) разработала одноименная биотехнологическая компания при поддержке Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID).

В России зарегистрирован ряд препаратов для профилактики оспы. Ведутся и разработки специфических вакцин против MPXV. Директор НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Александр Гинцбург сегодня заявил, что разработка уже завершена: «Надо брать защитный антиген, как в случае с COVID-19, и также его клонировать в векторе. Мы фактически это уже и сделали. Обнаружили и описали несколько белков, против которых возникает полноценный иммунитет. Они все клонированы, сделана их композиция, и на животных продемонстрирована эффективность такого подхода. Остается провести доклинические и клинические испытания». Ранее Александр Гинцбург говорил, что вакцина может быть создана на основе тех же аденовирусных векторов, которые входят в состав «Спутника V». ФМБА России сообщало еще в 2022 году о разработке векторной вакцины.

А те поколения, которые были привиты от оспы в детстве, защищены от мпокс?

Те, кто родился до 1980 года, когда закончилась вакцинация от оспы, частично защищены. После терактов со спорами сибирской язвы в начале 2000-х в США проверили, сохранился ли иммунный ответ у привитых в рамках массовой вакцинации. Антитела к вирусу осповакцины нашли у 67,9% людей, получивших единственную дозу. В другом исследовании у 90% вакцинированных 25–75 лет назад, обнаружили антитела и (или) клетки иммунной системы, активные против вакцинного вируса.

Эффективность вакцинации со временем ослабевает. В 1977 году в Медицинской школе Бирмингемского университета по трагической случайности заразилась оспой и умерла медицинский фотограф Джанет Паркер, которая за 12 лет до того была привита от оспы. Контактных лиц сразу привили, и больше никто не заболел. Поэтому при высоком риске заражения мпокс лучше привиться повторно, даже если вакцинация от натуральной оспы в детстве была. Надо учесть, что даже у ревакцинированных уровень нейтрализующих антител к MPXV оказался невысоким. Нейтрализующие антитела (то есть мешающие вирусу проникать в клетку) — не единственный механизм иммунного ответа, но важный.

Существуют ли лекарственные препараты, специфически действующие на вирус мпокс?

Да, помимо поддерживающего лечения, есть тековиримат (Tpoxx; SIGA Technologies), ингибирующий продукцию оболочечного белка ортопоксвирусов. Он показал обнадеживающие результаты еще в мае 2022 года. Было подтверждено, что он снижает вирусную нагрузку и удаляет вирус из организма. В августе 2022 года КИ тековиримата против оспы обезьян начались в Великобритании, в сентябре 2022 года началась фаза 3 в США.