Почти всё о вакцинации и ревакцинации

Если новые штаммы заражают вакцинированных, прививаться бесполезно? Израиль и Великобритания привили население, а заболеваемость все равно растет.

Нет, не бесполезно. В Израиле к 1 июня 2021 года было вакцинировано 80% взрослого населения, или 60% популяции. Среди пожилых людей вакцинировано 90%. В Великобритании к 1 июня 75,2% людей старше 18 лет получило хотя бы одну дозу вакцины, 49,5% — две дозы. В России 1 июня хотя бы одну дозу получили 16,9 млн человек, две дозы — 12,8 млн, или около 11% взрослого населения.

Как в этих трех странах протекает очередная волна, вызванная «индийским» штаммом дельта, мы видим на рисунке. Красным показано число новых случаев в день, белым — число смертей от COVID-19, зеленая линия — темпы вакцинации.

 По:  COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU), данные на 02.07.2021

В Израиле выросла заболеваемость с десятков случаев в день аж до 200–300 — все еще на порядок меньше, чем в одной Москве, то есть и передача вируса подавлена. Ежедневное число смертей при этом вообще не растет. В Великобритании наблюдается довольно резкий рост новых случаев, но смертей больше не стало — люди болеют легко. В России ситуация иная: стремительно выросло число новых случаев, а по числу летальных исходов поставлен рекорд.

Но вакцинированные все равно болеют, я знаю такие случаи!

Болеют, но существенно легче и реже. Есть данные агентства Public Health England, которое провело анализ примерно 14 тысяч случаев COVID-19, вызванных вариантом дельта в Великобритании, в том числе 122 случая госпитализации, с 12 апреля по 4 июня. После двух доз защитная эффективность вакцины Pfizer против COVID, вызванного дельтой, составила 88% (то есть число людей, которые должны были заболеть, но не заболели, потому что вакцинированы, снизилось на 88%). Для вакцины AstraZeneca результат скромнее — 67%. Уровень защиты от тяжелых случаев, требующих госпитализации, фактически такой же, как для альфы, то есть «британского штамма»: 96% у Pfizer, 92% — у AstraZeneca.

Напомним, что ВОЗ и FDA США считают приемлемой эффективность вакцины не менее 50%. А теперь, после рекордов мРНК-вакцин и «Спутника V», нам кажется, что 67% — это мало.

У «Спутника», судя по всему, эффективность не ниже, чем у вакцины AstraZeneca. Подробности о доле получивших две дозы вакцины среди госпитализированных (доля весьма мала) регулярно публиковал в соцсетях главврач московской Городской клинической больницы № 40 Денис Проценко. Важно уточнение про две дозы: иммунитет не формируется мгновенно после первого укола. Через три недели, после второго, уже можно считать себя защищенным.

Так какова продолжительность иммунитета от COVID-19 после вакцинации? Александр Гинцбург говорил, что он пожизненный, теперь Минздрав в методических рекомендациях по вакцинации утверждает, что концентрация антител падает через полгода-год.

Одно другому не противоречит. Иммунный ответ после болезни или вакцинации включает несколько составляющих. Антитела в крови — это гуморальный ответ. Начинают активно размножаться В-лимфоциты, вырабатывающие антитела против определенных участков коронавирусных белков-антигенов — такие участки называют эпитопами. При последующем появлении вируса в организме эти антитела свяжутся с вирусными частицами и тем самым поспособствуют его уничтожению. Особенно важны нейтрализующие антитела — против тех участков S-белка, образующего шипы «короны», которые необходимы для связывания с клеточным рецептором. Они напрямую мешают вирусу проникать в клетку. Не все антитела к S-белку являются нейтрализующими, это мы еще обсудим.

Кроме гуморального, развивается Т-клеточный ответ на вирусные антигены. Т-киллеры, они же цитотоксические Т-лимфоциты (их еще называют CD8+ T-клетками, хотя есть небольшая популяция Т-киллеров с маркером CD4) уничтожают клетки, зараженные вирусом. Т-хелперы (CD4+ Т-клетки) способствуют активации В-лимфоцитов, Т-киллеров и других клеток иммунной системы.

Антитела против коронавируса — важный показатель иммунного ответа. Если антител в крови много, повторная инфекция с высокой вероятностью будет бессимптомной, иммунная система быстро расправится с вирусом.

Действительно, концентрация антител в крови со временем падает: у разных людей с различной скоростью, но теперь уже ясно, что за полгода-год снижение станет заметно. И это хорошо: как сказал Константин Северинов, если бы в крови сохранялась высокая концентрация антител ко всем антигенам, с которыми мы встречались, наша кровь была бы похожа на гель. Однако снижение титра антител не означает, что у человека исчез иммунитет. Есть В-клетки памяти — В-лимфоциты, производящие антитела против коронавируса, которые отправлены «в запас», но могут быть мобилизованы при новой встрече с коронавирусом. Есть Т-клетки, которые не остановят первоначальную инфекцию, но быстро очистят организм от инфицированных клеток. (Т-клетки памяти тоже образуются.) Поэтому у человека с низким титром антител намного больше шансов переболеть легко, чем у того, кто ранее не был инфицирован или привит.

Нужно различать стерилизующий иммунитет, при котором вирус не размножается в организме, а уничтожается сразу после попадания в респираторные пути; защиту от симптомов заболевания (вирус может проникнуть в организм, но вскоре будет уничтожен и болезни не вызовет, однако человек может некоторое время быть заразным); и наконец, защиту от тяжелого протекания и смерти. Вакцины, которая давала бы стерилизующий иммунитет от коронавируса, мы пока не видели. Но защита от тяжелой формы тоже важна. Если бы COVID-19 всегда протекал в легкой форме, он не смог бы испортить жизнь человечеству.

Коммерческие тесты показывают нейтрализующие антитела?

Коммерческие тест-системы чаще всего определяют антитела против S-белка коронавируса или его фрагментов (иногда и против других белков). Определять напрямую титр нейтрализующих антител слишком сложно для массовых анализов: нужно смотреть, как сыворотка крови человека препятствует проникновению вируса в клетки. А для этого нужен вирус или хотя бы псевдовирус с белками коронавируса, культура клеток... Гораздо проще узнать, сколько антител в сыворотке крови человека связывается с очищенными белками коронавируса. Не все такие антитела относятся к нейтрализующим, но, как правило, если много антител к S-белку, то много и нейтрализующих антител.

А новые штаммы? Почему от них не помогает иммунный ответ против старых штаммов?

Вирус распространился беспрецедентно широко, он размножается и мутирует. Среди мутаций есть такие, которые изменяют структуру эпитопов, и тогда антитела в крови переболевших и вакцинированных хуже распознают измененный вирус.

Это не значит, что антитела совсем их не распознают. Эпитопов в вирусных белках больше, чем могут затронуть мутации в конкретном штамме, поэтому ускользание не бывает полным. Из множества известных линий вируса только очень немногие были признаны «вызывающими опасения».

Свежий пример от компании Moderna, проверяющей эффективность своей вакцины. Для нейтрализации «британского» B.1.1.7, или альфа, нужно иметь всего лишь в 1,2 раза больше нейтрализующих антител. Для A.VOI.V2, впервые обнаруженного в Анголе, и одного из вариантов «южноафриканского» B.1.351 — в 8,0 и 8,4 раза соответственно, а для страшного B.1.617.2 (дельта) — в 2,1 раза. Это значит, что люди с высоким содержанием антител против старого штамма с большей вероятностью не заболеют и новым.

Счастье не только в антителах. Хорошая новость — Т-клеточный иммунитет против новых штаммов снижается куда менее заметно. Т-клетки распознают не те же самые эпитопы, что нейтрализующие антитела, и эти эпитопы у вируса изменяются медленнее.

В будущем может появиться штамм, который взломает иммунную защиту более эффективно, чем уже известные?

Специалисты пытаются оценить вероятность такого печального события, но тут действует слишком много факторов. Известен способ уменьшить вероятность: как можно сильнее и быстрее сократить популяцию вируса. А для этого прививать население. Причем не только в странах с высоким доходом, но и в Африке южнее Сахары. Ангольских штаммов нам только не хватало.

Что происходит при ревакцинации?

Ревакцинация как раз и имитирует повторную встречу с патогеном, которая «разбудит» В-клетки памяти и другие компоненты иммунной системы. Только без риска заболеть, потому что ни одна вакцина не содержит живой коронавирус. По всем имеющимся данным, повторное получение дозы вакцины или повторная встреча с вирусом приводит к резкому подъему титра антител.

Почему говорят, что нельзя повторно вакцинироваться аденовирусными вакцинами, например, «Спутником V»?

В отличие от многих других опасений, связанных с вакцинами, это имеет смысл. У вакцинированного могут присутствовать антитела к аденовирусному вектору, который доставляет в организм ген коронавирусного S-белка. Если иммунная система расправится с вектором раньше, чем начнет вырабатываться S-белок, это снизит эффективность вакцинации. Появление антител к аденовирусным векторам наблюдали в клинических испытаниях Спутника V (Гам-КОВИД-Вак). По этой же самой причине наши разработчики взяли два разных аденовируса для первой и второй дозы вакцины, серотипы 26 и 5.

Однако разработчики других двухдозовых аденовирусных вакцин использовали один и тот же вектор, и вторая доза сработала. Иммунитет против природных аденовирусов, на основе которых были сделаны векторы, по-видимому, не особенно стойкий.

В конце июня AstraZeneca начала испытания вакцины, адаптированной против «южноафриканского» штамма коронавируса (B.1.351, или бета). Часть добровольцев была привита «старой» вакциной AstraZeneca не позднее чем три месяца назад. То, что обе вакцины содержат один и тот же вектор на основе аденовируса шимпанзе, организаторов не смущает. Таким образом, практика эти опасения, по-видимому, опровергла.

Насколько высокой должна быть концентрация антител, чтобы не заболеть? Минздрав нарочно говорит, что это неизвестно, потому что очень хочет всех привить?

Волшебной цифры, про которую можно сказать: «Если у тебя столько антител, ты не заболеешь», нет. И потому, что иммунитет устроен сложно, и из-за новых штаммов, и по ряду других причин.

«В настоящий момент не существует утвержденного маркера (определенного защитного уровня антител). Работы по выработке такого параметра находятся в стадии исследований и пока не приняты, в том числе ВОЗ», — говорится во Временных методических рекомендациях Минздрава. И это правда.

Да, концентрации антител к S-белку, которые определяют в диагностических центрах, коррелируют с титрами нейтрализующих антител, но определить, какие цифры на бланке анализа обозначают надежную защиту, непросто. Коммерческие тест-системы выдают результат в условных единицах, своих у каждого производителя. ВОЗ работает над стандартизацией тест-систем: предлагает образцы сывороток, с помощью которых производитель может соотнести свои условные единицы и международные единицы нейтрализующей и связывающей активности антител. Когда все производители это сделают, останется понять, какой в точности уровень нейтрализующих антител достаточен для защиты. (Upd: Росздравнадзор опубликовал коэффициенты пересчета, которые, по крайней мере, позволят сравнивать результаты различных тестов между собой.)

Есть приблизительный способ: идти от среднего уровня нейтрализующих антител у переболевших. Этот показатель часто используют как некий условный стандарт, например, с ним можно сравнить средний уровень антител у вакцинированных и сказать, хорошая вакцина или плохая. Есть статьи, где результаты коммерческих тестов сопоставляют с титрами нейтрализующих антител (например, эта). Из них можно узнать, какое значение теста соответствует среднему титру у переболевших (например, для DiaSorin S1/S2 IgG на 62 переболевших был получен результат 45,1 ОЕ/мл). Считается, что для 50%-ной защиты от инфекции SARS-CoV-2 уровень нейтрализующих антител у человека должен быть около 20% от среднего уровня нейтрализующих антител у переболевших, или около 54 международных единиц на миллилитр. На самом деле доверительные интервалы там довольно широкие, но таким образом можно сделать грубую оценку. Но поскольку в Москве штамм дельта, а все эти расчеты делались до него, умножаем минимальный защитный уровень на 2 или для верности на 3…

В общем, это познавательные упражнения, но точный уровень антител, гарантирующий защиту от COVID-19, таким образом не вычислить. Максимум, на что можно рассчитывать, — вы поймете, «много» у вас антител или «мало». Как ни противно признавать, Минздрав прав: лучше ориентироваться на время, прошедшее с прививки или болезни. Но отрицательный результат — уровень антител ниже порогового или близок к нему — информативен. В этом случае привиться надо.

Существует ли уровень антител, защищающий от штамма дельта, — ответ на этот вопрос сейчас ищут «народные испытатели», инициативная группа, которая исследовала эффективность вакцины «Спутник V».

А что насчет побочных эффектов вакцин?

Короткий ответ: они несравнимо менее опасны, чем осложнения COVID-19. Чтобы не вдаваться в детали — здесь можно посмотреть процент тех, кто умирает в результате инфекции SARS-CoV-2, для вашей возрастной группы, а также  для различных хронических заболеваний. Полезно вспомнить, что из этого относится к вам и вашим контактным лицам, и держать эти результаты в голове, пока мы собираем данные о вредности вакцин.

Сравнивать надо именно осложнения от прививки с осложнениями от болезни. Опции «не привиться и не заболеть» ни для кого из нас уже нет. Каждый человек на Земле получит антитела к SARS-CoV-2, или после вакцинации, или после болезни.

Побочные эффекты вакцин достаточно подробно описаны в статьях, где изложены результаты клинических испытаний (КИ). Главным образом речь идет о высокой температуре, головной боли, боли в месте инъекции и т.п.

История с подозрением на поперечный миелит у британской пациентки, вакцинированной AstraZeneca, из-за которой осенью останавливали КИ вакцины, по-видимому, продолжения не получила: связь не была доказана. Продолжают обсуждаться случаи тромбоэмболических событий после AstraZeneca; возможно, частота их повышается и после других вакцин. Случаи действительно редкие, десятки на миллионы (в отличие от осложнений, связанных со свертываемостью крови, после COVID-19: профилактические антикоагулянты после него прописывают не зря). Тем, с кем это случилось, конечно, не легче от того, что случаи редкие. Правильный подход — сосредоточиться на том, как их лечить, если редкий случай произойдет на нашем участке.

Пишут о редких (опять-таки десятки на миллионы) случаях воспаления сердечной мышцы, или миокардита у молодых пациентов после мРНК-вакцин ( 1, 2). Предписание избегать физических нагрузок после вакцинации дается не просто так. В то же время до 60% людей после тяжелого COVID-19 сердце так или иначе страдает, и почти у 1% спортсменов, перенесших COVID-19 в легкой форме, МРТ обнаруживает миокардит, так что вакцинация и по этому показателю остается более безопасным выбором.

Но не исследованы долгосрочные последствия вакцинации!

Да. Они и не могут быть исследованы, потому что у нас нет людей, которые были вакцинированы ранее, чем весной 2020 года. Но долгосрочные последствия COVID-19 тоже еще не исследованы, а имеющиеся данные позволяют предполагать, что они разнообразны, неприятны и, видимо, не ограничиваются вредом для легких и кровеносной системы. 

Говорят, что вакцины недостаточно испытаны. Обычно их испытывают десятилетиями, а эти сделали меньше, чем за год. Разве это надежно?

Да, обычно разработка вакцины занимает 10–15 лет, а когда понадобились вакцины против коронавирусной инфекции, уложились в год. Время экономили несколькими способами. Во-первых, использовали «домашние заготовки»: платформы, на которых уже пробовали делать вакцины против других заболеваний, в идеале — те, что успели войти в клинические испытания. Это позволило сократить доклиническую фазу (испытания на животных). Во-вторых, фазы 1, 2 и 3 клинических испытаний шли не одна за другой, а «внахлест»: как только предварительные результаты показывали, что цель, скорее всего, будет достигнута, запускали следующую фазу. Более того, одновременно с клиническими испытаниями начинался запуск производства.

Это был риск, прежде всего финансовый. «В мирное время» никто не начинает дорогостоящую третью фазу КИ с участием десятков тысяч людей, пока не закончит предыдущие. Ни одна нормальная компания не разворачивает производство препарата, который не закончил КИ. В общем, это был случай, когда время покупают за деньги.

Риск реален: некоторые из разработок завершились крахом. Анекдотическая неудача случилась с перспективной вакциной Университета Квинсленда в Австралии, которая стартовала одновременно с Moderna. У части вакцинированных были ложноположительные результаты тестов на ВИЧ. Кто захочет пережить такое, даже ради защиты от COVID-19? Немецкая вакцина CureVac, возможно, не дотянет до 50% эффективности. Когда останавливали КИ вакцины AstraZeneca из-за болезни участницы, могли заморозить и ее, если бы причинно-следственная связь подтвердилась.

Наконец, удалось сэкономить много времени на бумажной работе — регистрации вакцин регулирующими органами. Рассмотрение документов, поданных на регистрацию медицинского препарата, может занимать до двух лет. Сейчас уложились в считанные месяцы: регулятор начинал получать данные по клиническим испытаниям еще до окончания третьей фазы, и поскольку на него с надеждой смотрел весь мир, сокращал церемонии до минимума.

Особый разговор о российских вакцинах. Например, какой смысл, кроме политического, имела торжественная «первая в мире» регистрация вакцины НИЦЭМ им. Н.Ф.Гамалеи не только до окончания фазы 3, но даже до публикации результатов фазы 1-2? (Другие вакцины-лидеры проходили основные вехи отнюдь не позже российской, см. таблицу.) Результаты оказались вполне достойными, но возникло недоверие, и последствия бьют по нам до сих пор. Результаты КИ вакцины «ЭпиВакКорона», к которой много вопросов, все еще не опубликованы, и при этом ее уже везут в прививочные пункты. Не опубликованы и результаты КИ «КовиВака», но их мы начали ждать относительно недавно.