Борис Фенюк: «Человек стареет не сразу, но очень рано»

Почему биологи занимаются старением? Старение — широко распространенный в живой природе феномен, прямо влияющий на структуру биосферы. Это неизбежная часть человеческой жизни. Люди хотят не стареть или стареть медленно, а в идеале — обратить старение вспять. Для этого нужно понимать механизмы явления. Ко всему добавляется социо-экономический аспект: в развитых странах население стремительно стареет. По прогнозу Росстата, к 2046 году количество людей старше трудоспособного возраста составит 29% вместо нынешних 23,6%. Этих людей нужно будет обеспечивать пенсиями и медицинской помощью.

Старению можно дать техническое определение, которое придумали инженеры. Это увеличение с течением времени вероятности отказа системы. Биологическое определение расширяет это понятие: старение организма есть ослабление с течением времени его жизненных функций, происходящее даже в наиболее благоприятных для жизни условиях и повышающее вероятность смерти с возрастом. Таким образом, старение происходит не потому, что постоянно действуют внешние вредоносные факторы, а потому, что что-то происходит внутри. Это видно из графика старения граждан России.

Детская смертность очень низкая — меньше одного ребенка на тысячу детей. Начиная с 15-19 лет она начинает расти по экспоненте. Получается, что с момента рождения до 15 лет человек не стареет по биологическому определению. Человек стареет не сразу, но очень рано. Феномен повышенной мужской смертности в России заслуживает, по мнению Бориса Фенюка, отдельной лекции.

Бывают ли нестареющие вещи? Да. Например, атом (вероятность его распада не зависит от возраста) или молекулы (вероятность вступления в реакцию или разложения тоже не зависит от возраста молекулы). Стеклянные пробирки тоже можно считать нестареющей системой, потому что вероятность того, что их разобьют, не зависит от года изготовления.

Человек может собрать нестареющие системы в стареющую. Например, на Луне стоит антенна, подключенная к солнечной батарее и передающая сигнал на Землю. Такая система нестареющая, так как всегда существует одинаковая вероятность поломки батареи от случайно упавшего метеорита. Чтобы предотвратить поломку системы, можно сделать ее вырожденной — продублировать особо важные узлы. Если к антенне подключить три батареи, то потребуется три метеорита для прекращения работы антенны. При этом повышается надежность системы, но приобретается свойство старения.

Для инженеров это не новость, и такое явление носит название «теория надежности». Соединенные последовательно компоненты — это ненадежно, так как отказ одного компонента приводит к отказу системы. А при параллельном соединении компонентов система выйдет из строя только при отказе всех компонентов. Сложные системы, состоящие из элементов, «подключенных параллельно», подвержены старению. В начальный момент времени у такой системы есть «запас прочности», который со временем уменьшается за счет накопления случайных повреждений. В результате со временем растет вероятность отказа системы. Это верно практически для всех рукотворных механизмов, но если примерить это на человека, то появляется некоторый привкус неизбежности. Человек — все-таки не машина, и органы (головной мозг, сердце, печень, желудок) соединены «последовательно». Отказ сердца не может быть компенсирован активной работой мозга. Но если посмотреть на тело человека под микроскопом, то окажется, что клетки органов соединены «параллельно». Получается, мы стареем, потому что наше тело состоит из «параллельно» соединенных клеток и медленное накопление повреждений приводит к отказу органов, а потом и всей системы? Не все так просто. В отличие от автомобиля, многие живые организмы способны к регенерации. Если переводить на пример с антенной, то система будет нестареющей, если ее обеспечить ремонтной бригадой. Система не стареет, если ее обеспечить притоком энергии — еда для человека — и «запчастями» извне. Все живые организмы существуют только при соблюдении этих условий.

Все мы начинали свой путь с одной клетки. В этой клетке было достаточно информации, чтобы решить вопросы деления и дифференцировки клеток и сформировать в результате многочисленных делений сложный и совершенный организм взрослого человека. Если организм может решить такую задачу, то почему мы не можем решить задачу ликвидации повреждений и долгой жизни?

Коллаж Б.А. Фенюка

Вероятно, есть виды, которые в этом преуспели? Да, есть. Самый известный пример — африканский голый землекоп. Их коэффициент смертности не зависит от возраста. Другие кандидаты в нестареющие организмы: черепаха Блендинга, некоторые ракообразные и рыбы, медуза Turritopsis dohrnii, полярный моллюск Arctica islandica, гидра обыкновенная, гренландский кит. Тогда почему одни существа стареют, а другие нет?

Илья Ильич Мечников считал: «Из всех современных данных бесспорно вытекает, что источником всего зла служат микробы, кишащие в пищевых остатках.» Эту теорию опровергает то, что у некоторых животных нет кишечника, но они все равно стареют. В 1961 году Леонард Хейфлик установил, что человеческие клетки не могут бесконечно делиться. Наблюдается корреляция между продолжительностью жизни организма и максимальным количеством делений клеток в культуре. Для ряда прогерий показано, что клетки больных имеют пониженный предел Хейфлика. Исходя из этого, была сформулирована клеточная теория старения: мы стареем, потому что наши клетки теряют способность делиться (падает способность к регенерации, снижается иммунитет и прочее). Это механистическая теория с рядом слабых мест. Почему вообще есть предел для количества делений? И есть организмы, у которых во взрослом возрасте клетки не способны к делению, например, аскарида. Эта теория, как и теория И.И. Мечникова, не универсальна и скорее объясняет механизмы старения, а не причину. «Настоящая», каузальная теория старения должна быть универсальной и непротиворечиво объяснять причины и все наблюдаемые аспекты процесса старения у живых организмов.

Одной из таких была теория «темпа жизни». Каждому существу доступен равный запас «жизненной энергии». Организм может тратить ее быстро и быстро умирать, а может тратить медленно и жить долго. Физиолог Макс Рубнер в 1908 г. показал, что количество переработанной клеткой энергии за жизнь животного примерно одинаково для лошадей, свиней, собак, кошек, кроликов и морских свинок. Еще один аргумент в пользу теории — обмен веществ медленнее у больших животных, а продолжительность жизни обычно выше, чем у мелких. Теория «темпа жизни» подразумевает, что процессы жизнедеятельности и использование живыми существами энергии несут неизбежный вред, накапливающийся со временем. Скорость накопления повреждений пропорциональна скорости потребления энергии. Теория хороша, но не объясняет механизм. В 1956 году Дэнхем Харман связал старение со свободными радикалами. Активные формы кислорода (АФК), образующиеся при дыхании в митохондриях, повреждают окружающие молекулы и ДНК. Повреждения накапливаются. Скорость накопления зависит от скорости дыхания и образования АФК. Однако теория «темпа жизни» сейчас не рассматривается, так как зависимость продолжительности жизни от скорости метаболизма не универсальна. Есть много исключений: птицы, летучие мыши, сумчатые, голый землекоп и даже человек. Уровень АФК не всегда коррелирует с продолжительность жизни, и в клетках обнаружены эффективные механизмы нейтрализации АФК.

Другая теория («благо для вида») была выдвинута Августом Вейсманном. Он рассматривал смерть не как первичную необходимость, а как нечто, приобретенное вторично в процессе адаптации. Смерть наступает из-за того, что старые, изношенные ткани не могут вечно регенерировать. Дряхлые особи не только не имеют ценности для вида, но и вредят ему, потребляя ресурсы, которые могли бы пойти на пользу молодым, полноценным животным. Естественный отбор должен благоприятствовать появлению старения, сокращая тем самым жизнь бесполезных для вида, изношенных и дряхлых особей. Эта теория, однако, имела логическую неувязку (чтобы объяснить появление старения в ходе эволюции, предполагалось, что дряхлые особи хуже молодых, т.е. уже стареют) и ошибочно постулировала неспособность к высокоэффективной регенерации, поэтому также утратила популярность, как и теория «темпа жизни».

Чарльз Дарвин показал, что естественный отбор сохраняет полезные признаки и убирает вредные. Старение — вредный признак, но тогда почему он сохранился? К ответу приблизился Джон Холлдейн. Он изучал наследственные заболевания и обратил внимание на то, что большинство смертельных генетических заболеваний встречается очень редко. Например, синдром Хатчинсона-Гилфорда (детская прогерия) страдает 1 человек из 10 миллионов. Другая смертельная генетическая болезнь Хантингтона проявляется в возрасте 35–45 лет и встречается уже у 1 человека из 10000. Д. Холлдейн заметил, что болезнь Хантингтона, вероятно, столь распространена, потому что у большинства индивидуумов она не проявляется в первой половине жизни. Человек может успеть обзавестись семьей и передать гены детям. Получается, естественный отбор плохо выбраковывает мутации, проявляющиеся в 35–45 лет. Мутации, проявляющие еще позже, выбраковываются еще хуже. Исследования Д. Холлдейна продолжил Питер Медавар. Он предложил элегантный умозрительный эксперимент: пусть в некой лаборатории есть стеклянные пробирки, каждая из которых может разбиться с вероятностью 10% в месяц, независимо от возраста. При каждая пробирка может также волшебным образом размножиться, поделившись на две, с вероятность 10% в месяц, независимо от возраста. Вклад каждой пробирки в размножение будет одинаков, но вклад каждой возрастной группы будет различаться. Чем больше возраст, тем меньше вклад. Молодых пробирок будет больше, чем старых, потому что со временем они все больше и больше разбиваются. Если в такой популяции волшебных пробирок возникает мутация, «раскалывающая» пробирку на 60-ый месяц «жизни», то она мало скажется на структуре популяции, так как затронет менее 0,2% от всех пробирок. Если же мутация раскалывает пробирку на третий месяц «жизни», то она затрагивает почти 75% популяции. На такую мутацию давление естественного отбора будет очень сильное. Была сформулирована теория накопления мутаций. Сила естественного отбора в популяции падает с возрастом, так как численность особей в старших возрастных группах всегда ниже, чем в более юных. Чем позже проявляется вредоносный эффект мутации, тем слабее будет отсев. Поэтому такие мутации не будут отсеиваться естественным отбором. Старение — следствие накопленных в генофонде популяции вредных мутаций, проявляющихся в позднем возрасте и плохо отсеиваемых естественным отбором.

Другая современная теория связана с именем Джорджа Уильямса. Он задумался о следующем: некий ген может увеличивать прочность костей в юности за счет более интенсивной кальцификации, однако в старости вызывать кальцификацию кровеносных сосудов со всеми вытекающими проблемами. Такие гены — положительные в начале жизни и вредоносные в позднем возрасте — будут активно сохраняться естественным отбором, потому что, как убедительно показал П. Медавар, сила естественного отбора снижается с возрастом, и преимущество в юности может «перевесить» сцепленные с ним проблемы в позднем возрасте с точки зрения эволюционного успеха. Теории Медвара и Уильямса не противоречат друг другу и хорошо сочетаются. Обе теории предполагают, что чем более агрессивна внешняя среда и чем выше абсолютная смертность в популяции, тем быстрее будет старение. Это объясняет, почему летающие виды живут дольше: способность к полету заметно уменьшает агрессивность среды. И это же верно для человека. С развитием разума и использованием огня человек смог выйти из-под пресса хищников, значительно уменьшив для себя опасность окружающей среды.

Некоторые геронтологи полагают, что старение — это генетическая программа. Программируемое старение подразумевает, что при создании системы одной из целей является некий определенный темп ее старения. Если же при создании системы целью была максимально возможная долговечность, то старение этой системы не программируемое. Для живых организмов ситуация похожа: эволюция может способствовать максимально возможному увеличению продолжительности жизни или же появлению «генов старения», работа которых приводит к преждевременному старению. Если у живых существ есть некая программа, при отключении которой прекращается старение, то значит, существуют внутренние процессы, сокращающие продолжительность жизни. Самым ярким примером служат однолетние растения, погибающие после однократного цветения и плодоношения, а из животных — это тихоокеанские лососевые рыбы. Если рыба вошла в цикл размножения, то она умрет вскоре после него. Однако такие «программы старения» могут приносить весомую пользу в раннем возрасте. Изменения в организме лососей при нересте приводят к смерти, но они же помогают перед этим успешно размножиться.

Учителем Бориса Фенюка был академик Владимир Петрович Скулачев. Он считал, что старение — фактор, увеличивающий «эволюционируемость», то есть скорость, с которой в популяции происходят изменения под давлением отбора. Возможно, старение помогает популяции выжить в условиях быстро изменяющихся условий внешней среды. Если в популяции смена поколений происходит медленно, то такая популяция будет медленно приспосабливаться к новым условиям среды и будет иметь больший риск вымирания. В.П. Скулачев предложит механизм, за счет которого естественный отбор может приводить к появлению долгоживущих существ, которые успешно сопротивляются старению. Медленное старение и долгая жизнь могут быть следствием неотении — продления ювенальной стадии развития. Если посмотреть на голых земплекопов, то они не похожи на взрослых крыс и мышей. Но зато они похожи на детенышей крыс и мышей. Похожая ситуация с человеком. Мы гораздо больше похожи на детенышей человекообразных обезьян, чем на взрослых особей. Сравнение биохимии, физиологии и морфологии животных-долгожителей и эволюционно близких им короткоживущих видов может дать ключ к регуляции программы старения организма.

Другие лекции «Метафазы»

Филипп Хайтович: «Между нейронами 90-летних и 40-летних людей нет существенной разницы, если нет нейродегенерации»

Любовь Мачехина: «Старение — это сама жизнь»

Ольга Британова: как найти «плохие» Т-клетки среди «хороших»

Илья Кофиади и молекулярная кухня иммунных реакций

Мария Марсова: «Каждый из нас — это огромная вселенная»

Полина Вишнякова: «Моноцит — аксолотль в мире клеток»

Павел Макаревич: регенерация — свойство организма, а не культуры клеток

Эволюция регенерации на «Метафазе»

«Метафаза» рассказала об индуцированных плюрипотентных стволовых клетках

В «Зарядье» состоялась первая лекция просветительского проекта «Метафаза»