COVID-19: распространение коронавируса, вакцины, лекарства

Число случаев инфекции nCoV-2019 (SARS-CoV-2) в мире превысило 67 000. Что делается для того, чтобы остановить вспышку?

Изображение:

Вирус SARS-CoV-2 (желтый), изолированный у пациента в США, на поверхности культивируемых клеток. Сканирующая электронная микроскопия.

Credit: NIAID-RML

Эпидемиология

В последнюю неделю много говорят о том, что число случаев инфекции новым коронавирусом (теперь для него предложено название SARS-CoV-2) может быть недооценено сейчас и способно существенно вырасти в будущем.

Показатель летальности пока ниже, чем у SARS и MERS (вероятно, около 2%), но при широком распространении инфекции и число умерших может быть значительным. Большинство экспертов считают, что репродуктивное число R0 не достигает четырех (то есть один заболевший в незащищенной популяции может заразить двух-трех человек). Инкубационный период может составлять от 2 до 11 дней, среднее — 6,4. О том, может ли он превышать две недели (срок карантина во многих странах), а также о возможности заразиться от бессимптомного носителя все еще идут споры. Если инфицирована беременная женщина, вирус, по-видимому, не передается плоду. 

Отслеживаются пути трансмиссии вируса в других странах. Сообщалось о передаче вируса немецкому бизнесмену от китайского делового партнера. В Таиланде водитель такси заразился SARS-CoV-2, возможно, от китайских туристов, обратился за медицинской помощью только через три дня после появления симптомов (20 января), а верный диагноз был поставлен только на восьмой день; к счастью, уже 5 февраля больного выписали, и он не заразил никого из тех, с кем регулярно общался. Описан также случай передачи инфекции на Тайване от жены к мужу (женщина посещала Ухань). В Таиланде сейчас зарегистрировано 33 случая, на Тайване 18, в Германии 16.

Различные государства проводят противоэпидемические меры на государственном уровне. Правительство РФ утвердило Национальный план по предупреждению завоза и распространения новой коронавирусной инфекции на территории страны. Роспотребнадзор выпускает ежедневные бюллетени, посвященные коронавирусу. «Все граждане с симптомами острых респираторных инфекций (ОРВИ), прибывшие из КНР, как выявленные в ходе санитарно-карантинного контроля, так и обратившиеся за медицинской помощью в течение 14 дней после прибытия, в обязательном порядке изолируются, госпитализируются и обследуются лабораторно. (…) Выявлено и обследовано на весь спектр респираторных инфекций 958 человек с признаками острых респираторных вирусных инфекций. (…) у 87 заболевших — респираторные инфекции (аденовирусы, риновирусы, РС вирусы, метапневмовирусы, бокавирусы, стрептококк), 62 — грипп А, 51 — грипп В, 30 — парагрипп, 1 — стафилококк, 1 — микоплазма, 1 — гемофильная инфекция, в 26 случаях — сезонная коронавирусная инфекция, у 45 заболевших микстинфекции. (…) Выявлены 2 случая заболевания новой коронавирусной инфекцией среди прибывших граждан КНР. 12.02.2020 заболевшие выписаны с выздоровлением» ( Новости Роспотребнадзора, 14 февраля).

Для обнаружения коронавируса в региональных организациях Роспотребнадзора используются тесты на основе ОТ-ПЦР, разработанные ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор». Принимаются и другие меры, например, обследование в аэропортах российских граждан, возвращающихся из Китая, ограничение на въезд с территории КНР во всех воздушных пунктах пересечения границы за исключением специально выделенного терминала в аэропорту Шереметьево. Минздрав России разработал временные методические рекомендации для медработников по профилактике, диагностике и лечению коронавируса.

В США чрезвычайная ситуация объявлена 31 января, Госдепартамент строго предупредил о нежелательности путешествий на материковый Китай, из пострадавших регионов отозван дипломатический, военный и другой персонал, за исключением самых необходимых сотрудников, начаты проверки на границе; эвакуированных поместили в карантин. Неамериканцы, желающие посетить США, не должны бывать в материковом Китае в течение двух недель перед въездом. В каких случаях следует помещать в карантин въезжающих в страну граждан США (например, какие меры предосторожности нужны для тех, кто был в Китае, но за пределами провинции Хубэй; сейчас им рекомендуют домашний карантин и самонаблюдение), еще обсуждается. Однако многие специалисты выступают за жесткие меры. Как сказал корреспонденту CNN директор CDC США Роберт Редфилд: «Этот вирус, вероятно, появится у нас в этом сезоне, в этом году, и я думаю, что в конечном итоге вирус найдет точку опоры и мы получим местную передачу», но чем позднее это произойдет, тем больше удастся сделать для противостояния болезни. Редфилд подчеркнул, что предпочитает, чтобы его критиковали за избыточную осторожность, чем за недостаточную.

Аналогичные меры принимает Евросоюз. В Европейской экономической зоне 38 лабораторий могли бы выполнять тест на коронавирус, все вместе более 8000 тестов в неделю, и этот показатель можно увеличить. У стран-членов Евросоюза пока нет единого мнения, ограничивать ли въезд из Китая или достаточно тщательного контроля в аэропортах.

Жесткие карантинные меры представляются обоснованными. Моделирование эффективности температурного скрининга в аэропортах показывает, что не будут обнаружены около 46% инфицированных пассажиров (95%-ный доверительный интервал — 36–58%).

Молекулярная диагностика

Одна из причин для беспокойства — нехватка тестов и, возможно, их недостаточная точность. Некоторые государственные лаборатории общественного здравоохранения в США заявили, что новые тест-наборы на коронавирус 2019-nCoV (SARS-CoV-2), отправленные Центрами по контролю и профилактике заболеваний, при валидации дали неубедительные результаты; вероятно, придется заменить один из реагентов. Об этом CDC сообщили 12 февраля. CDC начал на прошлой неделе поставку около 200 комплектов в лаборатории США (каждый комплект может тестировать около 700-800 образцов пациентов), и такого же количества — в другие страны.

Многие компании и научные учреждения разрабатывают тесты для выявления SARS-CoV-2, и к списку все время добавляются новые. Однако лабораторные тесты требуют квалифицированного персонала, а результаты доступны спустя несколько дней. Поэтому нужны экспресс-тесты «у постели больного», и, видимо, они появятся в скором времени. О разработке таких тестов заявили Cepheid, Mobidiag, QuantuMDx, MolBio Diagnostics, OnSiteGene (тесты на основе ПЦР, реализованные различными способами), HiberGene (изотермическая амплификация нуклеиновых кислот — LAMP). Канадская компания Sona Nanotechnology разрабатывает быстрый иммуноанализ с использованием золотых наностержней. В Китае уже сейчас применяют для исследовательских целей быстрый ПЦР-тест от Coyote Bioscience.

Лечение

Работы по созданию вакцины ведутся. В Китае вакцина на основе мРНК тестируется на мышах. Однако испытания на людях удастся начать, очевидно, не раньше лета, и необходимо думать о лечении.

Очевидно, что для снижения смертности необходимо бороться с тяжелыми клиническими синдромами и осложнениями: дыхательной недостаточностью, вторичными инфекциями, сердечной и почечной недостаточностью. По этому поводу есть рекомендации, и ВОЗ, и национальные, но обсуждения продолжаются: например, назначать ли кортикостероиды при тяжелой пневмонии.

В качестве мишеней специфических средств против SARS-CoV-2 чаще всего называют S-белок и протеазу (протеиназу), необходимую для процессинга вирусной репликазы. Как показали немецкие ученые в опытах с частицами вируса везикулярного стоматита, которые несли на себе белок S нового коронавируса, SARS-CoV-2 использует для входа в клетку тот же рецептор, что и SARS, — ACE2 (статья опубликована на BioRxiv). (О S-белке SARS-CoV-2, который связывается с клеточным рецептором ACE2, сейчас опубликовано множество статей, одна из самых свежих — от 11 февраля.)

Те же немецкие ученые продемонстрировали, что проникновение вируса в клетку блокирует ингибитор клеточного фермента — протеазы TMPRSS2, то есть мишенью может быть белок не только вируса, но и хозяина. Что примечательно, проникновение гибридных вирусных частиц в клетки подавляла также сыворотка крови пациента, выздоровевшего после атипичной пневмонии (SARS). (Кросс-реактивность антител к белкам возбудителя атипичной пневмонии SARS-CoV и SARS-CoV-2 возможна, поскольку между белками есть значительное сходство, однако нельзя гарантировать, что из антител против SARS-CoV получатся хорошие лекарства.)

В конце января Nature написал о Рольфе Хильгенфельде, структурном биологе, директоре Института биохимии Любекского университета (Германия). Он отправился в Китай, чтобы организовать сотрудничество для тестирования соединений, которые были эффективны in vitro как против вируса ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV, так и против SARS-CoV. (Естественно, и в Китае планируются лабораторные испытания, а не лечение людей.) Соединения, разработанные Хильгенфельдом с коллегами, таргетируют протеазу вирусов. В интервью Nature он заметил, что не особенно рассчитывает на клинические испытания, так как через полгода вспышка, вероятно, закончится, как было с SARS. «И общее число инфицированных, если вы объедините SARS, MERS и этот новый вирус, составляет менее 12500 человек. Это не рынок. Число случаев слишком мало. Фармацевтические компании не заинтересованы», — добавил он. С тех пор ситуация изменилась: число подтвержденных случаев инфекции SARS-CoV-2 превысило 67 тысяч.

Тем не менее логично использовать против COVID-19 уже существующие противовирусные препараты, для которых по крайней мере доказана безопасность и не понадобятся длительные клинические испытания. Это, например, ремдесивир, лопинавир/ритонавир, интерферон бета-1b, рибавирин.

Клинические испытания ремдесивира (Gilead Sciences) против SARS-CoV-2 начались в Китае 6 февраля. До этого в опытах in vitro (с инфицируемыми вирусом клеточными культурами) было показано, что ремдесивир и хлорохин наиболее успешно подавляют SARS-CoV-2. Ремдесивир ранее использовался как лекарство против лихорадки Эбола (хотя два новых препарата в этом году показали лучшие результаты). Очень хорошо ремдесивир и родственные ему соединения проявили себя против высоколетального коронавируса, правда, не человеческого, а кошачьего — возбудителя вирусного перитонита кошек.

Еще вариант — терапия антителами. Против вируса можно использовать не только моноклональные антитела, например, к рецептор-связывающему домену S-белка, но и поликлональные (к разным вирусным эпитопам), полученные от животных, которых иммунизировали вирусными белками. Последний способ хорош тем, что терапию можно получить быстро.

Агентство Синьхуа сообщило со ссылкой на компанию China National Biotec Group об использовании продуктов крови (плазмы и иммуноглобулинов) пациентов, выздоровевших после COVID-19, для лечения более десятка больных в тяжелом состоянии. Через 12-24 часа состояние пациентов существенно улучшилось. Минус этой терапии при массовом применении очевиден: опасность инфекции каким-либо другим вирусным патогеном. В данном случае представители компании заверяют, что плазму крови тщательно проверяли на отсутствие вирусной активности, тем не менее это дополнительный риск.

Конечно, идет активный поиск потенциальных лекарств in silico, методами компьютерного моделирования (результаты пока в основном в виде препринтов). В работе корейских исследователей наилучшие шансы на ингибирование вирусной протеазы показали атазанивир, эфавиренц, ритонавир и долутегравир. Недавно на BioRxiv появилась еще одна публикация на ту же тему, где наилучшими оказались бортезомиб, флуразепам и понатиниб; в других работах были отмечены как перспективные противовирусный препарат нелфинавир, а также прулифлоксацин, биктегравир, нелфинавир, тегобувир. Есть статья о потенциальных ингибиторах уже упоминавшейся клеточной протеазы TMPRSS.

Добавить в избранное

Вам будет интересно